溶栓治疗新进展课件

溶栓治疗的禁忌证
绝对禁忌证
颅内出血病史 已知器质性脑血管病变 (例如, 动静脉畸形) 已知恶性颅内肿瘤(原发或转移) 3个月内的缺血性卒中，除外3小时内缺血性卒中 可疑主动脉夹层 活动性出血或出血素质 (月经除外) 3个月内明显的闭合性头部或面部损伤
溶栓治疗的禁忌证
相对禁忌证
近期内脏出血 (2 -4 周内) 无法压迫的血管穿刺 5天内应用链激酶或以往有过敏病史 妊娠 活动性溃疡 正在应用抗凝药物：INR较高，出血危险较高
Reteplase （rPA） 非糖基化 小 12 to 16 min 静脉注射2次 /30 min 低 高
Alteplase（tPA） 糖基化 大 3 to 6 min 90min 静脉滴注 高 高
Smalling RW, Hanna GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15. Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):9-15.
ACC/AHA STEMI guideline
溶栓治疗建议--- ACC/AHA
I IIa IIb III
无禁忌证，症状发作12小时内STEMI应该给与溶 栓治疗
I IIa IIb III 无禁忌证，症状发作12小时内且新出现LBBB， 应该溶栓治疗
I IIa IIb III
无禁忌证，症状发作12小时内，12导心电图符合 后壁心肌梗死
强化抗栓治疗：阿司匹林、氯吡格雷 血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 肝素、低分子肝素
时间就是心肌 ，时间就是生命
AP
AP
AP
PP
40 minutes
PP
3 hours
PP
96 hours
正常 缺血 坏死
R.B. Jennings et al., Circulation 68-1 (1983) 25-36
360 t-PA
33
GREAT 311 APSAC
130
Schofer 78
UK
43
Castaigne 100 APSAC 所有研究 6318 RR 17%
60 p=0.03
0 0.5 1.0 1.5 2.0
EMIP Studiengruppe, N Engl J Med 1993; 329:383
AP = anterior papillary muscle PP = posterior papillary muscle
冠状动脉闭塞后的心肌坏死
心肌坏死
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
血管梗塞时间
after: J. Schaper 1987
STEMI治疗目标
恢复心肌水平再灌注 尽早、充分、持久
治疗目标
患者
转运
目标
D-N ≤ 30 min 5 min < 30 min
D-B ≤ 90 min
入院
Media campaign
Prehospital
Patient education
ECG MI protocol
Critical pathway
Greater use of 9-1-1
Prehospital Rx
凝、纤溶与抗纤溶等凝血和促凝因子的失衡、机械因 素如血压、室壁张力、血栓负荷、病变的复杂程度、 斑块与血栓的比例及再灌注后残余狭窄等
◆ 组织灌注抵抗：慢血流或无再流---微栓塞、远端血
管收缩、内皮细胞肿胀
溶栓药物的选择
理想的溶栓药物
• 作用快速（5-15min） • 高效 (接近100% TIMI 3 完全开通) • 半衰期长，给药方便 (静脉推注，持续有效) • 纤维蛋白特异性 • 不良事件发生率低, 尤其是严重出血（颅内出血） • 抵抗 PAI-1 • 再闭塞率低 • 远期疗效 • 无抗原性 • 性价比高
瑞替普酶(rPA)相关的大型临床试验
前期： INJECT、RAPID-1、RAPID-2 后期： GUSTO-Ⅲ
INJECT试验 rPA与链激酶死亡率的比较
死亡率 (%)
35 天
14
12
10
8
8.90%
6
4
9.43%
2
0 rPA
10 U + 10 U (n=2965)
链激酶 1.5 MU/60 min
量 ➢ 使用合适的辅助溶栓治疗可以提高溶
栓疗效和安全性
静脉溶栓治疗中几个争论问题
溶栓治疗的“时间窗” 溶栓药物的选择 溶栓试验的终点 年龄 联合用药
溶栓治疗失败的原因分析
常见临床特征：高龄、女性、症状不典型、不吸烟、 既往有心梗死史、溶栓治疗延迟
机制：
◆ 溶栓抵抗：尚未明确的遗传学差异、血液中凝血与抗
急性心肌梗死治疗演变
50～60年代一般药物治疗，病死率30% 70年代CCU建立，病死率15% 80年代溶栓治疗，病死率10% 90年代冠脉内介入治疗，病死率5% 新世纪冠脉血运重建+各种辅助治疗----血栓抽吸及
远端保护装置、抗血小板抗凝、Statins调脂、优化 心肌能量代谢等措施，病死率＜5%
60 min
10 0
80 78
60
66
40
51*
33 20
TIMI 2 TIMI 3
90 min
85 77
63† 49
病人 (%)
0 rt-PA
3-h 持续静点
rPA 10 U + 10 U
*P < .01 vs rt-PA
rt-PA
rPA
3-h 持续静点 10 U + 10 U
†P < .05 vs rt-PA
Thrombolysis
院前溶栓的益处
100%
开通率
80%
60%
院内溶栓治疗 院前溶栓治疗
40%
入院
20%
0%
0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
发病时间
院前溶栓治疗 — 5项研究荟萃分析
溶栓治疗 治疗开始时间
N
分钟
差异率 ± 95% CI
院前治疗 院前治疗
较好
较差
EMIP 5469 APSAC
55
MITI
Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.
RAPID-2: rPA组与 rt-PA 组 开通率 (TIMI 2~3)和完全再灌注率(TIMI 3)比较
病人 (%)
60 min
90
80 82*
70
TIMI 2 TIMI 3
ACC/AHA指南
I IIa IIb III
-院前溶栓
ACCP指南：院前溶栓
院前溶栓的前提： ➢ 救护车中有内科医生 ➢ 组织良好的EMS系统，有全职的医疗辅助人员，能够
传递12导联心电图 ➢ 接受过心电图和STEMI治疗的培训，可以在线接受医
疗中心的医嘱 ➢ 具有针对STEMI处理的富有经验的医务人员 ➢ 且具有不断改良的工作规程
(n=2971)
6 个月
11.02%
12.05%
rPA 10 U + 10 U
(n=2965)
链激酶
1.5 MU/60 min (n=2971)
Adapted from INJECT. Lancet. 1995;346:329-336.
RAPID-1: 60 和 90分钟开通率 (TIMI 2-3) 和完全再灌注率 (TIMI 3)
F. v. d. Werf, Eur Heart J 1999; 20:1452
溶栓药物分类
✓ 第一代 溶栓药物 链激酶 尿激酶 非特异性纤溶酶原激活剂，出血危险较高
✓ 第二代 溶栓药物 rtPA 特异性纤溶酶原激活剂
✓ 第三代 溶栓药物 rPA TNK-tPA nPA 再通率高，半衰期更长，给药方便
决策 药物
静脉溶栓治疗开始
Adapted from Rogers WJ. Am J Med. 1995;99:195-206, with permission.
STEMI再灌注治疗原则
尽早 充分 持久
Rationale for early recanalisation
With the introduction of thrombolysis
STEMI溶栓治疗
再灌注治疗的选择--溶栓
如果症状 < 3小时而且介入治疗没有延迟，两种治疗策略均可
通常选择溶栓治疗的情况
▪ 早期 ( 症状发作≤ 3 小时，介入治疗延迟) ▪ 不选择介入治疗
▪ 无导管室或导管室占用 ▪ 血管穿刺困难 ▪ 无法到达有经验的导管室
▪ 介入治疗延迟
▪ 转运时间长 ▪ Door-to-balloon 超过90分钟 ▪ 延迟> 1小时 vs溶栓 (纤维蛋白特异性)
溶栓治疗对死亡率的影响
ISIS-2（17187例患者）研究结果
安慰剂
阿司匹林 链激酶
链激酶+阿司匹林
死亡累计数
after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349
（死亡率下降53%） 随机天数
FTT
9个溶栓试验 荟萃分析
ST抬高或BBB患 者中，死亡率下 降25%
卒中 1 % 出血 0.7%
Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898
GUSTO-III 试验结果 （n=15059)
54,000 直接 + 10-15 + ++
是 否 否 否
65,000 直接 +++ 4-6 +++
+ 是 否 否 否
65,000 直接
++++ 20 ++++ 是 是 否 否
53,600 直接 ++ 37 ++++ ++ 是 否 否 ?
r-PA和t-PA药理学特性比较
分子
半衰期 给药方式 纤维蛋白亲和力 纤维蛋白特异性
Lancet
1994,343:311
治疗延迟--死亡率获益减少 GISSI研究结果
50
47%
40
30
20
10
0 <1
-10
-20
23% <3
17% 3-6
11% 6 - 9 时间（小时）
1小时内开始溶栓治疗，降低死亡率47％；3小时内治疗，降低死亡率23％
GISSI Study Group, Lancet I (1986) 397
限制梗死面积
保护LV功能
避免心力衰竭和 解决残余狭窄 心源性休克
降低死亡率改善预后
Yusuf S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134. Schröder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.
溶栓治疗新进展
➢ STEMI治疗概况 ➢ STEMI溶栓治疗 ➢ 溶栓药物的进展
血栓的病理生理学
管腔内“红”血栓：纤维蛋白和红细胞 过渡区：纤维蛋白和血小板 斑块破裂区“白”血栓：富含血小板 富含脂质的粥样斑块
溶栓后暴露出富含高度激活的血小板 的过渡区血栓和白血栓，血小板再聚 集，血栓形成，再闭塞
Quality
Bolus lytics
improvement Dedicated
program
PCI team
再灌注
缩短 再灌注治
疗时间
导致治疗延迟的因素
AMI治疗的目标: 进医院到溶栓的时间 < 30 min
症状
求救（有胸痛到医院） 急救运输系统（120, 999）
急诊 诊断
ECG 、心肌坏死血清标记物、症状（胸痛中心） 决定是否适合溶栓治疗
不同溶栓药物的比较
• 分子量 (D) • 活化纤维蛋白原 • 纤维蛋白特异性 • 血浆半衰期 (min) • 溶栓速度 • 全身作用 • 肝素辅助治疗 • PAI-1抵抗 • 低血压 • 过敏反应
Streptokinase Urokinase t-PA
TNK n-PA
47,000 直接 ~20 ++ ++++ 否 否 是 是
I IIa IIb III
无禁忌证，症状发作12-24小时，持续伴有缺血症 状并且≥ 2 个连续导联的ST段抬高> 0.1 mV ，可 以溶栓治疗
溶栓治疗建议—ACC/AHA
I IIa IIb III 症状发作超过24小时，目前无症状的患者不进行 溶栓治疗
I IIa IIb III 12导心电图仅有ST段压低的患者不进行溶栓，除 非可疑后壁心肌梗死
溶栓治疗并发症及其局限性
开通率有限 溶栓后可能留有严重的残余狭窄 出血并发症 再闭塞率高 溶栓治疗的适应证较为局限 溶栓药物的效力越强，出血的危险性
也增加
如何减少不良事件？
➢ 严格掌握溶栓治疗适应证和禁忌证 ➢ 使用选择性溶栓药物：t-PA、r-PA ➢ 根据患者个体选择合适溶栓方案和剂
60
66
50
†
51 40
30
37
20
10
0
rPA‡ (n=121)
rt-PA§ (n=115)
90 min
†
83 73
†
60 45
rPA‡
rt-PA§
(n=15Hale Waihona Puke Baidu) (n=146)
* P <.01 † P <.05
‡ 10 MU + 10 MU rPA § 加速给药法 rt-PA 100 mg/90 min