抗寄生虫药物 (2)

Hale Waihona Puke Baidu
研究发现，经吡喹酮处理的血吸虫和绦虫出现肌肉收缩和体壁的
空泡化。这种改变被认为与跨体壁被膜的钙离子流诱导形成有关。
由于体壁钙离子浓度的升高会导至肌质网内钙离子浓度的提高，
结果引起肌肉收缩。
•
由此说明吡喹酮的作用靶位点应该
• 是膜上的与钙离子通透有关的通道，但
• 具体如何相关还知之甚少。
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剂型，目前，口服缓释和控释固体剂型已成为医药工业发展的
一个重要方向。
• 1.微型包囊与微型成球技术
• 利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体药物或 液体药物作囊心包裹而成的药库型微小胶囊（称微囊），也可 使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状 实体的固体骨架物(称微球)。微球与微囊没有严格区分，可通 称为微粒。
羊和马的线虫及外寄生虫，与其他大多数大环内酯类抗生素不同的是，莫西
菌素不是两种相似化合物的混合物，而是一种单一的化合物。
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• 作用机制：
•
所有的大环内酯类抗寄生虫药物具有相似的作用机制，仅
仅在作用的靶位点上存在极小的差异。
•
其作用机制一般认为是药物与靶虫细胞上的特异性高亲和
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• 药物物微囊化后可以达到以下目的：
•
掩盖药的不良气味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内
失活或减少对胃的刺激；使液态药物固态化便于应用和贮存；
减少复方药物的配伍变化；缓释或控释药物；使药物浓集于靶
区。
•
目前，微囊化制剂的抗寄生虫药物有：氯噻嗪、吡喹酮、
伯氨喹、磺胺嘧啶、甲基异戊唑等。
抗寄生虫药物 (2)
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目录
一、抗寄生虫药物概述 二、抗寄生虫常用药物及作用机理 三、抗寄生虫药物新型制剂
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一、抗寄生虫药物概述
（1）概念
抗寄生虫药是用于驱除和杀灭体内、外寄生虫的药物。
（2）抗寄生虫药的分类
根据药物抗虫作用和寄生虫分类，可将抗寄生虫药分为:
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（2）干扰虫体的代谢 某些抗寄生虫药能直接干扰虫体的物质代谢过程，例如:
①苯并咪唑类——能抑制虫体微管蛋白的合成，影响酶的分泌， 抑制虫体对葡萄糖的利用； ②三氮脒——能抑制机体DNA的合成，而抑制原虫的生长繁殖;
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（3）作用于虫体的神经肌肉系统 有些可直接作用于虫体的神经肌肉系统，影响其运动功能
• 作用机理：
•
近年来，利用电生理技术证实了线虫体壁细胞的表面有烟
酰乙酰胆碱受体，能与烟碱类药物结合。药物与兴奋性受体结
合导致线虫肌细胞的去极化和强直性麻痹，从而排出线虫。
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• 3、大环内酯类抗寄生虫药物
•
主要包括埃维菌素(avemectins)和米尔巴霉素(milbemycins)两大
囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相
隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的
双分子小囊称为脂质体。随着膜模拟化学的发展，现在可以用
人工合成的磷脂化合物来制备类似脂质体的囊泡。由于脂质体
具有类细胞结构，进人体内能被网状内皮系统吞噬，因此，脂
质体可以作为靶向给药的载体。
①抗蠕虫药——又称驱虫药。根据蠕虫的种类，又可将此类药 物分为：
驱线虫药、 驱绦虫药、 驱吸虫药。
②抗原虫药—— 根据原虫的种类，分为：
抗球虫药、
抗锥虫药、
抗焦虫药 (抗梨形虫药)、 抗滴虫药。
③杀虫药—— 又称杀昆虫、杀蜱螨药。
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（3）理想抗寄生虫药物的条件
• ①安全
体壁肌肉的弛缓性麻痹，并通过阻断其咽部的嚅动来达到阻止
寄生虫的采食。
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• 4、吡喹酮
•
吡喹酮的发现和应用曾被认为是寄生虫病化疗的一个里程碑。目前，
吡喹酮仍是治疗人畜血吸虫病的首选药物，同时吡喹酮对绦虫感染也是
高效而安全的。
• 作用机制：
•
由于结构上与其他药物不同，目前详细的作用机制还不清楚，
•
对虫体毒性大，对宿主毒性小或无毒性的抗寄生虫药是安
全的。
• ②高效、广谱
•
高效：用量小、驱杀寄生虫效果好，对各阶段虫体均能杀
灭。
•
广谱：驱虫范围广。
• ③具有适于群体给药的理化特性
•
无味、适口、可混饲给药、易溶于水等
• ④价格低廉 可在畜牧生产上大规模应用
• ⑤无残留
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（4）作用机理
（1）抑制虫体内的某些酶 不少抗寄生虫药通过抑制虫体内酶的活性，而使虫体的代
谢过程发生障碍。例如： ①左旋咪唑、硫双二氯酚、硝硫氰胺、硝氯酚——
能抑制虫体内的琥珀酸脱氢酶 的活性，阻碍延胡索酸还原 为琥珀酸，阻断了ATP的产生; ②有机磷酸脂类——能与胆碱脂酶结合，使酶丧失水解乙酰胆 碱的能力，引起虫体兴奋、痉挛，最后麻痹死亡。
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• 2.控释塑囊
•
一般由外壳、药片、推动装置和固定装置4部分构成。外壳
用塑料或不锈钢作材料，制成圆柱形管；一端封闭或有1~2个很
• (ivermectin)等。其基本结构
• 是十六元环的大酯环和3个主要
• 取代基团。
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•
米尔巴霉素类药物包括米尔巴霉素肟(milbemycin oxime)、奈马克丁
(nemadectin) 、莫西菌素(moxidectin)等。
•
莫西菌素是以奈马克丁为前体进行人工合成的产物，抗虫谱为狗、牛、
力的结合位点结合，影响了细胞膜对氯离子的通透性，继而引
起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基
丁酸(GABA)的释放增加，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴
奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突
触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋
状态，从而引起抑制而导致虫体麻痹、死亡。并且能导致线虫
梭或轮换用药可以延缓球虫抗药性的产生、延长药物的使用寿
命。
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三、抗寄生虫药物新型制剂的研究进展
•
长期以来，药物的普通剂型（口服用的散剂、片剂、注射
剂、洗浴、喷洒用的液体制剂等）仅能一次性地杀死正在寄生
的虫体，而无预防寄生虫感染作用，在大规模养殖条件下，大 量动物用药又需耗费大量人力。
离子载体类抗球虫药物主要包括莫能霉素、盐霉素、甲基
盐霉素、马杜拉霉素、拉沙里菌素、森杜拉霉素和海南霉素。
•
尽管抗球虫药物的开发一直不断，但由于球虫抗药性的日
益严重，加上药物开发资源的减少及成本的剧增，使研究人员
转向对药物合理应用或联合用药的研究。如氯吡醇与苄氧喹甲
酯、球痢灵与洛克沙砷、尼卡巴嗪与甲基盐霉素等。合理的穿
物吞噬的天然倾向性。一般的脂质体主要被肝和脾中网状内皮
细胞吞噬，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统理想
的药物载体。利用脂质体包封药物治疗这些疾病可显著提高药
物的治疗指数，降低毒性，提高疗效。
•
在脂质体的人工合成或使用过程中可以采用很多其他的手
段赋予脂质体一些特殊的靶向特性。
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平衡遭到破坏而导致微管蛋白总量的减少及游离微管蛋白的增多。药物
诱导的微管破坏最终导致虫体死亡。
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• 2、烟碱激动剂
•
此类药物主要是抗线虫作用，主要通过作用于寄生虫的神
经系统来发挥作用。它们多是乙酰胆碱激动剂，如左旋咪唑、
四氢蝶啶类(噻咪啶、甲噻咪啶等)和其他一些结构相似的药物。
2.脂质体的长效作用
•
实验证明，脂质体包封的药物在血循环中保留的时间比游
离药物要长得多。体内的药动学研究表明：不同的脂质体药物
在体内的存留时间可以从几分钟到几天。可以根据需要，设计
出具有不同半衰期的脂质体作为药物的载体。还可以利用脂质
体作为药物载体的长效作用和缓慢释放药物的特点将脂质体做
成药物贮库。
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脂质体在抗寄生虫药物载体上的应用
•
脂质体作为网状内皮系统的药物载体是脂质体最成功的应
用之一。由于脂质体的天然靶向性，静脉注射脂质体后，可迅
速被网状内皮细胞所摄取。形象地说，脂质体可以像寻弹一样
定向地将药物运送到网状内皮系统患病的细胞中释放药物。利
用这一特点，可以用含药脂质体治疗网状内皮系统疾病，如利
或导致虫体麻痹死亡。例如： ①哌嗪——使虫体肌细胞膜超极化，引起弛缓性麻痹； ②阿维菌素——能促进γ—氨基丁酸的释放，使神经肌肉传递
受阻，导致虫体产生弛缓性麻痹； ③噻嘧啶——能与虫体的胆碱受体结合，产生与乙酰胆碱相似
的作用，引起虫体肌肉强烈收缩，导致痉挛性麻痹。
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二、抗寄生虫常用药物及作用机理
在相关性。青蒿素有跨越生物膜的高渗透性，能抑制疟原虫色素的形
成和血红蛋白代谢分解作用。
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• 6、抗球虫药物
•
基于诱人的商业利益，抗球虫药物一直是药物开发商投资
的重中之重。目前抗球虫药物可分为2大类，即化学合成类及离
子载体类抗球虫药物。
•
化学合成类包括：
• ①磺胺类(包括磺胺氯吡嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶 等)
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•
网状内皮细胞：分布在脑、淋巴结、肺、肝脏、脾脏等等
器官组织中的一些有共同特点的吞噬细胞的总称，他们吞噬异
物、细菌、坏死和衰老的组织，还参与机体免疫活动的一类细
胞。
• 脂质体作为药物载体的优点
•
1.脂质体的靶向性
•
脂质体静脉给药时，进入体内后有被巨噬细胞作为外界异
什曼病和疟疾。
•
治疗利什曼病使用含锑和砷的药物杀死寄生虫，但此类药
物毒性大，可以引起心肌炎和肾炎的发生而限制了其使用。如
包封于脂质体则可以杀死寄生虫同时大大降低了药物的毒性，
避免了心肌炎和肾炎的发生。
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• 二、缓释丸剂
•
药物学家多年来一直在探求应用缓释技术获得长效的药物
• 1、苯并咪唑类
•
苯并咪唑类药物是一组广谱抗蠕虫药物，包括噻苯哒唑、甲苯哒唑、
阿苯哒唑、尼妥必敏等。
• 作用机理：
•
这类药物主要通过影响蠕虫微管蛋白的结构和功能而发挥作用。微
管是真核细胞内重要的细胞器，与有丝分裂、运动及转运相关。在正常
情况下，微管蛋白的组装与去组装存在一个平衡，在药物作用下，这个
3.脂质体可以降低药物的毒性
•
药物被脂质体包封以后，主要被网状内皮系统的吞噬细胞
所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中集中，
而药物在心脏和肾脏中累积量比游离药物低得多：因此，对正
常细胞有毒性的药物可以包封成脂质体，可以明显降低药物的
毒性。
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4.脂质体可以保护被包封的药物 将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中，药物因受 到脂质体双层膜的保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。 在体内，当药物进入靶区前，药物被包封在脂质体内，使药物 免受机体酶和免疫系统的分解，也增加了药物在体内的稳定性。 •
类，是一类由土壤真菌发酵而来或人工半合成的具有相似结构的衍生
物，它们具有广谱的抗寄生虫活性，在极低浓度下能驱杀成熟及未成
熟线虫和节肢动物，但对吸虫、绦虫及原虫无作用。
•
埃维菌素类药物是阿维链
• 霉的发酵产物，是一类具多组
• 分的混合物。包括阿贝菌素
• (abamectin)、多拉菌素
• (doramectin)、伊维菌素
• 5、青蒿素
•
青蒿素(artemisnin)是我国科学家1971年首次从菊科植物青蒿
中提取的具新型结构的倍半萜内酯，具有十分优良的抗疟作用。目
前，已合成或半合成大量衍生物，如二氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、
蒿乙醚等。
• 作用机理：
•
青蒿素的抗疟活性在于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯结构。青蒿素
抗疟作用是在寄生虫的形态变化和青蒿素抑制蛋白质生物合成之间存
• ②吡啶类(如氯羟吡啶)
• ③抗硫胺素类(如氨丙啉等)
• ④喹啉类(苄氧喹甲酯等)
• ⑤酰胺类(如球痢灵等)
•
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• ⑥胍类(如氯苯胍等)
• ⑦有机砷类(如洛克沙砷等）
• ⑧均苯脲类(如尼卡巴嗪)
• ⑨植物碱类(如常山酮)
• ⑩均三嗪类(包括地克球利、托曲珠利等)
•
•
药物制剂的水平在很大程度上影响会药物的使用效果。因
此要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，
节省人力和药物，就对药物制剂不断提出了更高的要求。制药
与寄生虫学科技人员研究出了多种特殊剂型。
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• 一、脂质体给药系统
•
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英国学者Bangnan等发现，磷脂分散在水中能自然形成多层