某院利奈唑胺临床应用分析

某院利奈唑胺临床应用分析
何争民;周家军;孟祥云;张正升;季文军;代文婷;曹荣娟;陈进
【摘要】目的：分析评价利奈唑胺（linezolid）在医院住院患者中的应用情况，
促进临床安全合理用药。

方法收集某院2013年1月至2015 年 1月两年间接受利奈唑胺注射液治疗的住院患者临床资料，从 HIS 系统中提取微生物检查结果、用
药情况等相关资料，分析其用药合理性。

结果两年间使用利奈唑胺的患者共84例，其中痊愈9例（10．71％），显效17例（20．24％），进步26例（30．95％），无效19例（22．62％）。

发生不良反应31例（36．90％），
其中，血小板减少症13例（15．48％）；谷丙转氨酶（ALT）升高9例（10．71％）。

用药的科室分布以重症监护科、呼吸科为最多，重症肺部感染、
腹腔感染和术后感染为主要应用疾病。

结论利奈唑胺的临床疗效较好，但用药不合理现象比较严重，临床实践中需要进一步规范利奈唑胺的合理使用。

【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2016(000)002
【总页数】4页(P398-401)
【关键词】利奈唑胺;临床疗效;合理用药;不良反应
【作者】何争民;周家军;孟祥云;张正升;季文军;代文婷;曹荣娟;陈进
【作者单位】合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医
院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医院药学部，安徽
合肥 230011;合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医
院药学部，安徽合肥 230011;合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥 230011【正文语种】中文
目前，临床抗感染治疗的主要难题之一是细菌多药耐药性(multi drug resistance，MDR)的产生。

利奈唑胺(linezolid)是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合
成的抗菌药。

2007年8月底，利奈唑胺作为第一种在临床应用的新型唑烷酮类抗菌药物在我国上市，该药对各种革兰阳性细菌(G+)均有抗菌活性[1]，对多药耐药
菌亦有很强的抗菌作用，与其他抗菌药之间无交叉耐药性。

虽然利奈唑胺已经被广泛应用于我国临床，多药耐药菌感染患者的死亡率显著降低，但是在部分患者中却没有取得预期的疗效[2]，且不良反应的报道日渐增多。

因此，在有效治疗严重的
临床耐药菌感染的同时，分析总结临床资料，对其在临床的应用做出更合理科学的评价是非常必要和有价值的。

本研究采用回顾性研究方法，通过对某院2013年1月至2015年1月住院患者利奈唑胺的应用情况进行调查和统计，分析其用药合理性，旨在协助和指导临床改善用药方案，为临床合理使用利奈唑胺提供参考依据。

1.1 临床资料借助医院信息系统(hospital information system,HIS)及合理用
药监测系统 (prescription automatic screening system,PASS)，应用病例回顾
性分析方法，从某院病历监控平台提供的2013年1月至2015年1月住院病人使用利奈唑胺的病例共84份。

1.2 方法借助院内局域网上 PASS系统实施回顾性用药监测；通过查阅和整理
院内网上病历、医嘱、检验等，提取病人的基本资料，诊断、化验、用药原因、病原菌、联合用药、不良反应等；建立Excel数据库，进行统计分析。

1.3 临床疗效与不良反应判定临床疗效:根据卫生部 2015 年联合公布的“抗生素药物临床应用指导原则”，通过治疗前、后对患者体温、症状、体征、实验室
检查进行了比较，将患者应用利奈唑胺注射剂后的疗效分为痊愈、显效、进步和无效四种结果。

(1)痊愈：治疗后症状、体征、实验室检查结果及病原学检查结果均
恢复正常；(2)显效：治疗后病情好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；(3)进步：用药后病情好转，但不够明显；(4)无效：用药72 h病情未改善或加重。

将痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。

不良反应(ADR)相关性判断参照文献分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无关5级标准判断，前三者
视为ADR，计算ADR的发生率。

2.1 病例资料84例病例资料中，≥65岁老年患者49例，其余35例均为成人，年龄最大94岁，最小19岁。

用药总天数为624.5 d，平均用药时间为7.4 d。

用药原因主要为重症肺部感染、腹腔感染和术后感染等。

2.2 病原学检查84例病例资料其中81例进行了细菌培养，送检率为96.43%，其中用药前病原学送检58例，用药后病原学送检23例。

未进行细菌培养3例，
培养结果中未发现病原菌4例。

从表1的检验结果中可看出葡萄球菌的检出率最高，为23例，占全部检出菌的29.87%，其次为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。

从送检标本的种类来看，以痰液的来源最多，为36例，占46.75%。

2.3 各科室应用利奈唑胺的情况84例病例资料中使用利奈唑胺的有11个科室，应用最多的是呼吸科28例(3
3.33%)和重症医学科(ICU)26例(30.95%)，其次是骨科7例和神经外科6例，见表2。

2.4 用药治疗结果84例病例中有13例因病历不完整暂不统计，实际统计71例，痊愈9例(10.71%)，显效17例(20.24%)，进步26例(30.95%)，无效19例(22.62%)。

分析进步和无效原因多有未进行病原学检测或检测无结果(26/41)，检测结果不支持用药(5/41)。

2.5 不良反应对用药过程中和结束时出现的药物相关性ADR进行统计评估。

84例病例中，发生不良反应的31例，不良反应发生率为36.90%，其中血小板减
少13例，发生率15.48%，占所有不良反应的41.94%，谷丙转氨酶(ALT)升高9例，发生率为10.71%，占所有不良反应的29.03%，胃肠道反应和皮肤反应占比
较少，见表3。

2.6 联合使用抗菌药情况84例病例中，单独使用抗菌药物利奈唑胺的有47例，联合使用了其他抗菌药物的有37例。

在联合使用抗菌药物的病例中，联用1种抗菌药(二联)的有31例，联用2种抗菌药的有5例，联用3种抗菌药以上的有1例。

联用抗菌药物的具体情况见表4。

3.1 临床疗效评价利奈唑胺与以往的抗菌药物作用靶点不同，通过阻断70S功能性初始复合物的形成，抑制细菌合成蛋白质。

利奈唑胺独特的结构和作用机制，使得其很难与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药，其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)、耐万古霉素肠球菌、多重耐药肺炎链球菌等有较强的抗菌作用。

本课题组前期的研究发现，与克林霉素相比，利奈唑胺对MRSA具有更好的体外
杀菌和抑菌效果，治疗MRSA感染或疑似MRSA感染的可靠性更高[3]。

本次调
研中，利奈唑胺有效率达30.95%，进步为30.95%，无效为22.62%，无效的原
因主要为适应证不符和治疗时间过短。

在我国，临床使用经验不足，在选用利奈唑胺治疗之前若进行病原学检查，可以很大程度地避免因错用药物误延误病情及因滥用药物导致的耐药菌株产生。

本研究调查显示，84例应用利奈唑胺的患者中，96.43%有病原学检测，其中用药前病原学送检58例，用药后病原学送检23例。

有3例在经验用药的同时没有进行病原学
检测，以及4例在病原学检查没有结果的情况下经验用药；尽管疗效均较佳，但
临床医师的病原菌送检意识仍有待加强。

同时发现，无效患者19例，其中死亡患者7例，分析原因，多是因为患者病情较重，致病菌不明确、盲目用药所致，还
有可能是细菌标本质量不高导致病原学检测错误，误导临床用药。

虽然利奈唑胺临床应用时间不久，国内外已相继发现MRSA、粪肠球、屎肠球菌等细菌已经对其产生耐药性[4-5]。

研究报道，葡萄球菌对利奈唑胺的耐药可能是被CRF基因介导的[6]。

在本次调研中，送检细菌培养81例，葡萄球菌的检出率最高，占29.87%，利奈唑胺单独或联合用药的疗效显著，治愈率达100%，未发现利奈唑胺耐药的病例。

医院应加强利奈唑胺的用药指导与评价，减少预防用药及无适应证用药的病例，并结合药物敏感性实验制定个性化的给药方案，降低细菌耐药和不良反应的发生率，给予患者最佳的治疗效果。

3.2 利奈唑胺的使用范围分析利奈唑胺属于抗菌药物的分级管理中的特殊管理药物，利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。

利奈唑胺为窄谱抗菌药物，对于绝大多数G+致病菌属均显示出很强的抗菌活性。

对于病情危急患者，可能由于肝肾功能受损等原因而优先选用利奈唑胺。

在此情况下，一定要做标本培养，根据细菌培养和药物敏感性结果改善抗菌治疗方案。

医院感染的高发区是ICU，病原菌大多为耐药菌，且病情危重、住院时间较长。

研究[7]已经证实，ICU感染病例在用利奈唑胺治疗后疗效显著，安全性好。

重症肺炎是呼吸系统疾病中常见的危重病症，有研究[8-9]显示，我国ICU所分离的G+中前3位分别为葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属，最多的病原菌是金黄色葡萄球菌，均呈现出逐年增加的趋势。

在本研究中，利奈唑胺的临床使用科室分布范围较广，但是主要集中在ICU和呼吸科，符合其临床分布特征。

美国FDA早在2007年4月就已建议：未批准利奈唑胺应用于导管部位感染、导管相关性血液感染或G-感染的治疗，因其死亡率高于万古霉素、双氯西林、苯唑西林；一旦确诊或怀疑G-感染，应立即给予合适的抗生素治疗。

本次调查发现，利奈唑胺被用于治疗多种G-感染包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌和大肠埃希菌，属于超抗菌谱用药，违背了利奈唑胺的使用原则，应加强临床用药
合理性指导。

3.3 联合用药及不良反应发生情况分析本次调研中，联用3种以上列为不合理
1 例(2.4%)。

重症感染病人考虑到可能涉及革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、真菌等多重感染，联用抗生素经常多达 3~4种；但多种抗菌药物联用也可能致不良
反应增多、耐药菌株增加、二重感染上升、资源浪费等不良后果。

利奈唑胺的临床推荐疗程为10~14 d，最长疗程为28 d。

利奈唑胺常见的ADR
为头痛、呕吐、恶心和腹泻等胃肠道反应，一般可耐受，停药后症状消失。

如果发生反复恶心或呕吐、原因不明的低碳酸血症或酸中毒，要立即进行临床检查。

本研究中，胃肠道不良反应发生率较少。

国内外对于利奈唑胺所致皮疹的相关报道也较少。

本次调查发现的1例皮疹可能与联合使用的抗生素相关，在停药后皮疹好转
并逐渐消失。

利奈唑胺导致的最严重的ADR为血小板减少和肝损害。

利奈唑胺引起的血小板减少症的发生率波动在2.4%～64.7%，且是可逆的，机制可能是骨髓抑制或免疫介
导[10-12]。

在本次调查中，有13例患者应用利奈唑胺注射剂后出现血小板减少，发生率为15.48%。

使用利奈唑胺的时间长可能导致血小板减少，二者有一定的相关性；连续用药2周以上可引起血小板减少率升高，但无需停药。

建议以下患者
应监测血小板计数：易出血者、有血小板减少症、与减少血小板药物同服或使用本品超过2周。

并且对于原本血小板就不正常的病人，应避免选用利奈唑胺治疗。

临床调查显示，利奈唑胺导致可逆性的肝功能损害发生率为1%~10%。

本研究发现，大约有10.71%的患者出现ALT值升高，这可能与使用利奈唑胺有关；但也
不能排除其他原因造成的ALT值升高。

目前，国内对该药所致肝功能损伤的报道
甚少，临床在使用利奈唑胺时应监测肝功能的情况主要有：老年患者(年龄>65岁)，用药时间较长(>14 d)，女性患者，联合两种及两种以上抗菌药物。

3.4 特殊人群用药分析病理和生理的变化导致的利奈唑胺分布容积或脏器清除
的改变在特殊人群中尤为明显，特别是病情危重的患者。

研究发现[13]，当给药间期利奈唑胺的血药浓度都保持在MIC以上时可提高使临床治疗的成功率。

高龄患
者在选用抗感染药物时，首先要考虑药物对肾功能的影响[14]。

本次研究通过对某院利奈唑胺用药情况包括使用科室、适应证、疗程等的分析表明，利奈唑胺主要在呼吸科(33.33%)和ICU(30.95%)使用较多，以老年人(58.33%)居多，且主要用于
肺部感染(52.3%)，符合利奈唑胺的适应证及指南的要求。

本研究中的样本数量很有限，且患者合并基础疾病的种类、数量、依从性及营养状况的差异，均可能不同程度地影响研究结果。

如何针对不同耐药菌感染进行个体化的药物选择，不同因素对利奈唑胺的疗效和安全性有何影响，仍需进一步进行长期、大量的临床研究和观察证实。

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