麻醉药理学-药物代谢动力学

Liver
药物的体内过程
弱酸、弱碱性药物的跨膜转运特征
胃的吸收 酸性尿 碱性尿 跨细胞膜转运 离子型 难入胞
弱酸 非离子型 非离子型 离子型 性药 易吸收 易重吸收 难重吸收 物 难排泄 易排泄
离子型 非离子型 弱碱 离子型 性药 难吸收 难重吸收 易重吸收 物 小肠吸收 易排泄 难排泄
③有利于药物继续吸收，影 响被动转运；但不影响主动 转运过程。
D
D +P
DP
药物的体内过程—分布 2.影响药物分布的因素：
①药物的理化性质；
②药物与血浆蛋白结合率； ③组织血流量与药物和组织的亲和力，
血浆蛋白
药物再分布（redistribution）药物吸收后首先分布到 血流量大的部位，然后再分布到与其亲和力高的组 织部位。
2.影响消化道外给药吸收速度的因素
①局部血循环
②局部热敷或按摩 ③舒、缩血管药物
药物的体内过程 二、分布（distribution）
药物自血液中随血液循环经过一系列 生物膜的转运到达各组织器官中的过程。 基本规律：不均匀，动态平衡
药物的体内过程—分布
1.与血浆蛋白的结合：酸性药物多与白蛋白结合； 碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合；少数药物与球 蛋白结合。
为制定给药方案提供合适剂量和间隔时间，以 达到有效的治疗浓度。
第一节
药物的转运（transport）
指药物在体 内通过各种 生物膜的运 动过程，亦
称药物的跨
膜转运。
药物的跨膜转运 药物在体内转运的方式
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
药物的跨膜转运
1.被动转运（passive transport）
药物的体内过程—生物转化 灭活（inactivation）
生物转化的结果
活化（activation）
增毒、减毒
I期
无活性 药物 药物 药物 亲脂 活性或
II期
结合
结合
结合
排 泄ห้องสมุดไป่ตู้
亲水
生物转化
原 药 活性代谢物 毒性产物 灭活药物 有活性 链霉素 吗啡 * 非那西汀 对乙酰氨基酚 羟基化物 * 地西泮 去甲地西泮等 * 前体 可的松 氢化可的松 * 环磷酰胺 醛磷酰胺 *葡萄糖醛酸结合物
各药有其固定的 pKa值，当pKa 与pH的差值以 数学值增减时， 药物的离子型与 非离子型浓度比 值以指数值相应 变化
-4 -3 -2 -1
0
1 2
50
9.09 0.99
50
90.01 99.01
3
4
0.1
0.01
99.9
99.99
例：弱酸性药物
药物的跨膜转运
10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）
发生生物转化的器官：主要是肝，其次是肠、肾、 肺等组织
药物的体内过程—生物转化
生物转化的过程：
Ⅰ相 氧化（oxidation）、还原（reduction）、 水解（hydrolysis），使药物分子结构中引入 或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) Ⅱ相 结合（conjugation），药物分子结构 中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、 甘氨酸等成分共价结合，生成易溶于水且极 性高的代谢物排出体外
药物的体内过程—生物转化 生物转化的酶
AChE
专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶 肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统
（hepatic microsomal mixed function oxidase system）
细胞色素P-450酶系统
P-450
药物的体内过程—生物转化
肝药酶的特性
①专一性低： ②活性有限：有竞争性抑制
组织 D+P DP
结合型药物（bound drug）暂时失去药理活性； 血浆蛋白结合率：反映药物与血浆蛋白结合的程度 D
+
P
药物的体内过程—分布 药物与血浆蛋白的结合的特点及意义
①结合型药物的药理活性暂 时消失，暂时“储存”于血 液中； ②蛋白结合是非特异性的， 而血浆蛋白结合点有限，两 个药物可能竞争与同一蛋白 结合而发生置换现象；
《麻醉药理学》
第二章 药物代谢动力学
药物代谢动力学
药物代谢动力学（Pharmacokinetics），是研究机体 对药物处置过程的一门科学。包括： 1.药物的体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄四 个基本过程，主要以文字语言定性地描述药物在体 内的变化过程； 2.药物在体内随时间变化的速率过程，主要以数学 公式或图表定量地描述血药浓度随时间而变化的规 律。
药物的体内过程
四、排泄（excretion）
指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌 器官排出体外的过程。
器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺 药物排泄的规律： ①大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运
②在排泄或分泌器官中药物浓度较高，既有治疗价 值，同时也会造成某种程度的不良反应
③ 各药的排泄率不同，尤其是这些器官功能不良时 均可改变排泄速率
药物的体内过程—排泄
2.胆汁排泄(biliary excretion)
药物经肝脏转化生成的极性较强的水溶性代 谢物由肝细胞主动分泌，转运到胆汁，经胆道 排泄。 经胆汁排泄的药物具有特殊化学基团、分 子量在3000～5000道尔顿；
药物的体内过程—排泄
——胆汁排泄
特点：
①浓聚： ②肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药物在 肝细胞内与葡萄糖醛酸结合 后分泌到胆汁，随后排泄到 小肠被水解，游离型药物可 经肠粘膜吸收，由门静脉重 新进入全身体循环，使药物 作用时间明显延长。
药物的跨膜转运
主动转运（active transport ）
药物借助于载体，从浓度低的一侧向浓度高一 侧逆浓差转运，同时需消耗能量。 特点： ①需载体，载体对药物有选择性

②需耗能 ③有饱和现象（受载体转运能力的限制） ④有竞争性抑制现象

主要存在于神经、肾小管和肝的细胞膜，对少 数药物的转运有意义
③个体差异大：种类多，70余种
④易受药物的诱导或抑制：
•肝药酶诱导作用（酶促）使合用的药浓度↓，疗效↓ •肝药酶抑制作用（酶抑）使合用的药浓度↑，中毒
药物的体内过程—生物转化
酶促和酶抑药物举例
受 影 响 的 药 物 酶促 苯巴比妥 巴比妥类，氯丙嗪，可的松， 双香豆素，洋地黄毒苷， 苯妥英钠 苯妥英钠 可的松，洋地黄毒苷，茶碱， 双香豆素 酶抑 氯霉素 苯妥英钠，双香豆素 西咪替丁 地西泮，华法林，苯妥英钠
药物的体内过程—分布 影响药物分布的因素：
7.4
④药物的pKa及体液的pH
运受到的障碍:
HA
7.0
BH+
⑤屏障现象（barrier）药物在血液与器官组织间转 血脑屏障
胎盘屏障
眼屏障
药物的体内过程
三、生物转化（biotransformation）
游离型的药物在体内主要是在肝脏内，经过酶 的作用发生化学结构的改变而形成一系列代谢产物 的过程。
被动转运 高
低
-- --
--
--
主动转运 低 高
+ +
+
+
多数药物以简单扩散方式通过细胞膜； 分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过 细胞膜。
药物的跨膜转运
影响药物通透细胞膜的因素
1.
药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大 小有关 以简单扩散方式通过细胞膜时，药物除了受 其解离度和体液pH影响外，药物跨膜转运的 速度还符合Fick定律： 通透量=（C1-C2）×面积 ×通透系数/厚度

药物的跨膜转运
pH对简单扩散的影响
绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体 液内均有不同程度地解离
HA H++ABH+ H++B 解离度影响药物的油水分布系数，从而影响简单 扩散方式的转运 解离度的大小取决于药物的解离常数Kα及所处溶 液的pH
药物的跨膜转运
弱酸、弱碱性药物的解离 弱酸性药物 HA H++A[A-] 10pH-pKa=[HA]
药物的体内过程—排泄 机体排泄药物的主要途径：
1.肾脏
① 肾小球滤过（glomerular filtration） 绝大多数游离型药物和代谢物均可经肾小球 滤过，进入肾小管内，部分在肾小管可以简单扩 散方式被重吸收
影响因素： A.药物的理化性质 B.尿液的pH值 C.尿量
药物的体内过程—排泄
尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺） 药物在肾小管内再吸收的影响

对某些离子、水、非脂溶性小分子的穿过很
重要； 此方式对肾的药物排泄，脑脊液清除某些药 物有意义，对大多数药物的转运并不重要。

药物的跨膜转运
载体转运 （carrier-mediated transport）



依赖于细胞膜上的跨膜蛋白将药物从细胞膜的 一侧转运至另一侧的过程 特点： 选择性、饱和性、竞争性抑制现象 主要方式： 主动转运、易化扩散
药物的体内过程——吸收
首关消除（首过消除，首过效应）
口服有些药物时，经肝及肠壁转化， 进入体循环药量减少（如硝酸甘油）
药物的体内过程——吸收 胃肠道给药特点：
①方便有效
②吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠 道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多 的药物，也不适用于昏迷及婴幼儿不能 口服的病人。
药物的体内过程——吸收
pH-pKa 离子型% -3 0.1 -2 1 -1 10 0 50 1 90 2 99 3 99.9
例：胃液pH1.5, 阿斯匹林pKa 3.5 离子型1% （非离子型99%）
药物的跨膜转运
滤过（filtration）

药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过 细胞膜的水性通道由一侧到达另一侧的过程；
弱碱性药物 BH+ H++B
[离子型] [BH+] 10pKa-pH= [B] [离子型] = [非离子型]
= [非离子型]
当 pH=pKa时，[HA]=[A+] ；当 pH=pKa时，[B]=[BH+]
药物的跨膜转运
pH值对药物解离度的影响
pKa-pH

解离度% 酸性药物 99.99 99.9 99.01 90.91 碱性药物 0.01 0.1 0.99 9.09
吸收部位：胃肠道 2 胃肠道各部位的吸收面大小(m )

口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07
药物的体内过程——吸收 胃肠道给药 影响因素： 1）药物本身性质：溶解释放速率、剂型
2）胃肠道功能状态： pH值、吸收面积、胃 肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等 3）首关消除（first pass elimination）：有些 药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜 细胞和肝脏被灭活代谢一部分，导致进入体循 环的实际药量减少。
药物的跨膜转运
易化扩散（facilitated diffusion）

药物依赖细胞膜中的特异性载体，从高浓度一 侧向低浓度一侧的跨膜转运过程 特点：

不消耗能量、顺浓度差及电位差转运

对某些药物的转运有重要意义 如葡萄糖的吸收，吸收速度较快
药物的跨膜转运
药物转运的方式
浓度方向 载体 耗能 饱和性 竞争性抑制
药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧顺浓度差 转运，包括简单扩散(Simple diffusion, Passive diffusion)和滤过（Filtration），转运的动力来自膜 两侧的浓度差。 特点： ①不需载体 ②不消耗能量 ③转运时无饱和现象 ④不同药物转运时无竞争性抑制现象 ⑤膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平
药物的跨膜转运
简单扩散（simple diffusion）

非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞 膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。
转运速度与膜两侧药物浓度差和药物的脂溶性成 正比 离子障（ion trapping)：分子状态（非极性）、解 离度小或脂溶性强的药物疏水而亲脂，易通过细 胞膜；离子状态（极性大）、解离形式或脂溶性 小的药物极性高，不易通过细胞膜。
2.
3.
4.
血流量的改变
第二节 药物的体内过程
一、吸收（absorption）
药物自给药部位转运进入血液循环的过程。
标志：C（mg/100 ml）
影响因素：理化性质，剂型，给药量和给药途径 腹腔注射＞吸入 ＞直肠＞肌肉注射 ＞皮下注射＞口服
＞皮肤
药物的体内过程——吸收 1.胃肠道给药—口服（per os ,p.o.）
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中 毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从 尿内排出？
药物的体内过程—排泄 ②肾小管的主动分泌（active tubule secretion） 两类转运系统： 有机酸转运系统（弱酸通道）
有机碱转运系统（弱碱通道）
特点：
遵循主动转运的规律
分泌机制相同的两类药合用时，经同一载 体转运可发生竞争性抑制