何礼贤-重症感染诊治难点与替加环素在重症感染的应用幻灯片

AUC (mg.h/L) 体内清除率(L/h)
替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同
**P=0.002
1.Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011 2.Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140
79.4 12.3
93.5 6.2
25.9 71.6 27.7 72.3 23.4 74.8 22.7 73.0 23.4 73.0
27.2 35.5
31.1 68.9
替加环素对引起社区或医院获得性感染的多数G＋需氧菌、G －需氧菌、厌氧菌和非典型病原体具有抗微生物活性1
与感染相关的常见致病菌（所有部位）对替加环素的敏感率（%）
当前重症感染诊治难点
病原学诊断困难—以广谱覆盖承受耐药风险 为代价换取可能的抗菌治疗成功；
病情和预后评估系统不完善、不准确—
决策随意、主观；
抗炎治疗手段缺乏— 激素不恰当使用，贻 害无穷；
新药研发遭遇瓶颈—用好老药，但研究缺乏， 缺少指引；
政策片面、脱离实际— •••，在有指征者使 用DDD限制用药量便是错误的！
75
铜绿假单胞菌
44
—
14 (32)
21
嗜麦芽窄食单胞菌
21
—
6 (29)
100
不动杆菌属
6
—
3 (50)
100
金黄色葡萄球菌
165
MRSA:107(65)
86 (52)
100
凝固酶阴性表皮葡萄球菌
74
CNS-MR:22(30)
35 (47)
100
肠球菌属
251
VRE:34(14)
111 (44)
97
(incl. ESBL, AmpC, MBL)
Acinetobacter
(incl. MDR)
S. maltophilia H. influenzae Moraxella Pasteurella Neisseria Campylobacter
NOT Active Proteus spp. P.aeruginosa
• 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
核糖体保护机制
• 结合位点不同，结合方式独特 • 具有很高的结合力
外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
2011年中国13家教学医院感染常见GNB耐药率（%）
（264） 耐药率
大肠杆菌（524 ） 肺炎克雷伯（287）
敏感率 耐药率
敏感率 耐药率
鲍曼不动（283） 铜绿假单胞菌
敏感率 耐药率
敏感率
美罗培南
99.4 0.2
72.2 22.1
亚胺培南
99.4 0.2
66.2 29.3
头孢他啶
55.1 35.7
2
致病菌
分离菌株数
耐药表型
药敏测试菌株数
敏感率%
总计
1,031
—
395 (38)
94
大肠埃希菌
160
ESBL:45(28)
60 (17)
97
克雷伯菌属
66
ESBL:24(36)
28 (42)
93
肠杆菌属
50
—
14 (28)
88
变形杆菌
29
ESBL:1(3)
5 (18)
80
肠杆菌科(其他)a
22
—
4 (18)
AB Therapy: Key
Appropriate Treatment (恰当或确当治 疗）: matching AB sensitivities of the organism to AB Used
Adequate Treatment (充分、足够或适当 治疗）: appropriate treatment + correct dose, penetration to site of infection, and combination (if needed)
84% (80-86%)
42% (39-45%)
10% (0-13%)
28% (22-32%)
85% (71-100%)
67% (63-72%)
29% (23-31%)
49% (47-51%)
NS <0.001 <0.001 <0.001
Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.
β-溶血链球菌b
18
—
10 (56)
100
肺炎链球菌
7
—
2 (29)
100
拟杆菌属
29
—
8 (28)
75
梭状芽孢杆菌
12
—
其他c
77
—
6 (50)
100
3 (4)
100
1.Wang Ming-gui et al. Chin J Infect Chemother. 2006;6:350355
有效对抗四环素类两大耐药机制
既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性 和毒力也会下降；但近年来认为此论不一定正确， MDRO也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改 变，导致重症感染；
从临床来看，当前MDRO流行，重症感染治疗如果 不能到位，势必严重影响预后。在充分评估耐药危 险因素根底上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。
MULTIRESISTANCE: DEFINITIONS
Multidrug Resistant (MDR):
Not susceptible to : At least ONE agent in THREE or MORE categories (major differences in clinical impact for different situations!)
病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢
细胞外液改变
危重病人
肾脏清除率
增加
胸水
腹水 纵隔炎
大量输液 水肿 术后引流
低蛋白血症
增加 药物滥用 烧伤 孟宪民综合征 增加血流动力学的药物 白血病
低蛋白血症
减少 肾功能障碍
透析
抗生素稀析或流失
抗生素肾排泄加快 抗生素肾排泄减少
考虑增加剂量
考虑增加剂量
Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71
有效对抗多种耐药机制
➢ 抗生素作用靶位改变 • 如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰 胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯 类等)
➢ 抗生素酶的降解 • 与β-内酰胺类抗生素耐药相关
➢ DNA解旋酶突变 • 与喹诺酮类的耐药相关
Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
Enterococci
(incl. VRE, LRE)
Streptococci
(incl. PRP)
Listeria Corynebacterium
Anaerobes Atypicals
- Legionella
-Mycoplasma - Chlamidia - M. fortuitum
Enterobacteriaceae
Administration
1:1:1 Randomization
Tigecycline IV* 150 mg load then 75
mgq12h
Tigecycline IV* 200 mg load then 100
q12h
7-14 days
LDOT Visit
TOC Visit
10-21 days after LDOT
LVF CIP 万古霉素 利奈唑烷
剂量
7mg/kg•d 7mg/kg•d 20mg/kg•d
750mg qd 400mg q8h 15mg/kg q12h 600mg q12h
Jonh Hopkins 2012-2013抗生素指南
MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB
★ MEP
2.0 q8h 滴注3h
重症感染重点是立足于感染对器官 功能的影响；
危重症患者感染重点强调根底疾病 及其功能状态；
多重耐药菌感染重点在于从治疗角 度审视药物选择和效果；
单从定义来看各不一样，但都是 重症感染需要全面考虑的重要侧面。
肺部感染是脓毒症最常见的来源
CAP并发脓毒性休克的发生率5％～20％，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要 低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于 发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。
相关概念
危重症患者感染
各种打击和机体应急失当引发可能危及生命 的急性器官功能损害。在非感染性原因的危 重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症， 但也会加重已有的器官功能损害，应当视同 重症感染
重症感染≠MDRO感染？
重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主 的反响性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细 菌耐药性无关；
抗菌治疗的共同要求
尽早和有效 平安而不伤及器官功能 防止和防止加重耐药，并期望能
够减少耐药
确当(appropriate)和足够(adequate)
的抗生素治：
命
基础疾病
适当抗生素治疗
非适当抗生素治疗
的病死率（范围）
的病死率（范围）
P值
迅速致死 最终致死 非致死 总计
79.1 15.6
头孢吡肟
67.8 20.4
77.6 12.5
哌拉西林/ 89.0 6.7 72.6 16.0
他唑巴坦
头孢哌酮/ 66.6 14.5 70.0 15.6
舒巴坦
阿米卡星
93.7 5.1
中华内科杂志2013，52（3）：209-212
94.6 4.7 95.7 3.6 69.7 25.6 83.4 9.0 86.6 8.7
考虑减少剂量
晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性 抗生素静脉给药剂量
抗生素 抗PA头孢类
CEF CTD 碳青霉烯 IMP MEP
-L/-LAI PiP/Taz
剂量
1.0-2.0 q8-12h
2.0
q8h
0.5q6h或1.0q8h 1.0q8h
4.5 q6h
抗生素 氨基糖苷类
GM TBM AMK 抗PA-FQS
★ CFP 注
2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴
★ CZD 注
2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴
★ Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h;或4.6 q6h,滴 注4h
★ Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg
/amp
**Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx: vancomycin 15 mg/kg IV q12 and aminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily)
何礼贤-重症感染诊治难点 与替加环素在重症感染的
应用幻灯片
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• 重症感染＝脓毒症+急性器官功能 不全≈严重脓毒症
• 脓毒症＝ SIRS +感染（临床或微 生物学确认）
• 严重脓毒症＝ SIRS ＋急性器官功 能不全
2005-2009年鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率变 化
（中山医院资料）
18.6% 41.9% 32.2% 44%
2005年
59.3%
2006年 2007年
2008年 2009年
替加环素：近20余年来难得的抗MDRO的广谱抗生素
Staphylococci
(incl. MRSA, VISA, VRSA)
Extensively drug-resistant (XDR):
Not susceptible to : At least ONE agent in ALL but ONE or TWO categories
Pandrug resistant (PDR):
Not susceptible to : ALL agents in ALL categories
Imipenem-cilastatin IV** 1 g q8h
LDOT: Last dose of therapy; TOC: test of cure
*Tigecycline Adjunctive Rx: ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside (tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily)
替加环素PK特征：高分布容积
替加环素广泛分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围 要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约 为71%至89%
a术前接受单剂量100mg静脉滴注 b健康受试者接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg静脉滴注