高雄激素血症与多囊卵巢综合征

高雄激素血症与多囊卵巢综合征
井冈山大学医学院胡晓玲
School of Medicine，Jinggangshan University，Ji'an，Jiangxi 343000，China
HU Xiaoling
【摘要】多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOs）是育龄妇女常见的生殖内分泌及代谢异常的疾病，至今其病因和发病机制不十分清楚。

但雄激素升高与卵巢多囊性变、月经失调、稀发排卵、多毛、黑棘皮症、痤疮、肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症等的PCOs临床表现密切相关，且与其发生发展互为因果。

因此认为高雄激素血症（Hyperandrogenemia，HA）是PCOs发病机制中的关键因素。

【关键词】高雄激素血症；多囊性卵巢综合征；胰岛素抵抗
Hyperandrogenemia and Polycystic Ovary Syndrome 【Abstract】Polycystic ovary syndrome (PCOs) is a common reproductive endocrine and metabolic disorder disease for women of child-bearing age. Its cause and mechanism is yet unknown. However we found that the high level of androgen is positive correlated to the incident and clinical features of PCOs: ovaries multicystic, menstrual disorder, oligotrichia ovulating, hirsutism, acne, acanthosis nigricans, obesity, insulin resistance, chronic inflammation. And causal relationship is detected. Therefore we presume hyperandrogenemia (HA) is one key factor leading to the outbreak of PCOs.
【Key words】Hyperandrogenemia（HA）；Polycystic ovary syndrome(PCOs)；insulin resistance(IR)
【中图分类号】R711.6
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome PCOs）是青春期和育龄妇女常见的生殖内分泌和代谢性疾病。

疾病的临床表现涉及下丘脑-垂体-卵巢、肾上腺、胰腺及糖代谢等多个系统和环节，病因及其发病机制不很清楚。

尽管PCOs是一种复杂的高度异质性的内分泌紊乱性疾病，但国外专家认为其绝大部分临床和生化的特征可以采用基于雄激素生成的发育障碍来解释[1]。

以
下就高雄激素血症（Hyperandrogenemia，HA）在PCOs中的发病机制和相互关系进行阐述和分析。

一、PCOS诊断及雄激素与PCOs临床表现的相关性
1.PCOS诊断标准现阶段，我国仍使用2003欧洲人类生殖与胚胎学会和美国生殖医学会专家会议推荐的标准--鹿特丹PCOs诊断标准[1]：(1)稀发排卵或无排卵；(2)雄激素水平升高的临床表现和(或)高雄激素血症（HA）；(3)卵巢多囊性改变；(4)排除其他致雄激素水平升高的病因，并规定其诊断只需满足①卵巢功能异常、②高雄激素、③超声表现为多囊卵巢（polycystic ovary， PCO)中的2条即可确立诊断，同时指出PCOs是一种卵巢功能异常性疾病，其核心特点为高雄激素和卵巢多囊样改变。

2011年,我国卫生部针对中国人的不同特点提出[2]，除上述标准外,月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必须条件。

另外，如符合下列2项中的l项，即可诊断为疑似PCOs：①高雄激素的临床表现或（HA）。

②超声表现为PCO。

2.PCOs临床与生化表现
（1）稀发排卵或无排卵：①初潮2-3年不能建立规律月经；闭经(停经时间超过3个以往月经周期或≥6个月)；月经稀发，即周期≥35 d及每年≥3个月不排卵者(WH0Ⅱ类无排卵)；②月经规律并不能作为判断有排卵的证据；③基础体温(BBT)、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法有助于判断是否有排卵；
（2）肥胖：50%以上的PCOs患者有肥胖，体重指数（BMI≧25kg/m2）升高，而且大多是中心性肥胖。

肥胖分腹型肥胖和外周性肥胖，腹型肥胖的胰岛素抵抗和雄激素异常更为严重；
（3）HA的临床和生化表现：女性血中雄激素水平过高、活性增强称高雄激素血症（HA）,是常见的妇科内分泌紊乱疾病 ,其表现有①痤疮(复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌等部位)，多毛(上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发)[3]，称之为性毛增多；②雄激素水平升高的生化指标：总睾酮、游离睾酮指数[游离雄激素睾酮指数( FA I) =总睾酮/SHBG浓度×100 ]或游离睾酮水平高于实验室参考正常值；目前认为FAI 诊断高雄激素血症的敏感性显著高于总睾酮和游离睾酮( 74. 7% 和32. 7%) ，在高雄激素血症与多毛、痤疮的符合率评价中，FAI 的符合率也最高[4]。

(4)多囊卵巢(PCO)诊断标准：一侧或双侧卵巢中直径2～9mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml3。

3.PCOs与雄激素的相关性雄激素与PCOS相关的证据很多[5],如类似男性雄激素分泌过多的表现和体型：身材高大，腰围和臀围比例失调，毛发尤其性毛增多；注射雄激素可生产和制造PCOs实验动物模型；抗雄激素药物可治疗多毛、嗓音增粗、卵巢增大、卵泡增多及降低PCOs的雄激素水平等。

雄激素过多是PCOs的主要生化表现。

1998年国外学者就发现体外培养的PCOs 卵泡膜细胞能长期分泌过多的雄激素。

该现象说明，PCOs卵泡膜细胞分泌雄激素亢进是其内在特征[6]。

二、PCOs与HA的相关性及作用机制
1.卵巢多囊性变与HA有人在恒河猴的实验中发现[7]，胎儿期母体患HA的雌性恒河猴在成年后容易出现PCOs的临床表现和生化改变，如无排卵及多囊性卵巢(PC0)、HA，尤其是LH增高、胰岛素过度分泌和活性异常、肥胖等。

过多雄激素在形成卵巢PCO形态学变化中可能起重要作用。

先天性肾上腺增生或卵巢雄激素性肿瘤的女性引起的雄激素过多症，也会出现与PCO相似的卵巢形态学变化；长期用雄激素治疗后，卵巢也会出现PCO表现，即卵巢轻微扩大，内含许多囊状卵泡等；注射雄激素可使实验动物产生PCOs表型。

由此说明HA是导致PCOs 卵巢多囊性变的因素之一[8]。

雄激素能通过增加卵巢颗粒细胞（GC）的卵泡刺激素受体（FSHR）数目来增强卵泡刺激素（FSH）的敏感度。

PCOs 患者小窦卵泡发育障碍，其机制假说是由于抗苗勒管激素(anti-Mtillefian hormone．AMH)可引起PCO窦前卵泡和窦状卵泡数目增多，形成卵巢多囊性变和卵巢体积增大。

AMH水平升高与血清总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮及黄体生成素(1uteinizing hormone，LH)水平呈正相关[9]，AMH致PC0患者卵泡数目增多与PCOs患者过度分泌的AMH通过颗粒细胞上的抗苗勒管激素Ⅱ型受体(AMH receptor II，AMHR-Ⅱ)抑制芳香酶的活性，从而抑制卵泡的选择性生长有关，也可能是PCOs患者卵泡发育障碍的重要原因之一[10]。

2．月经失调与HA
月经失调是PCOs的主要症状，其发生率为75％～9O％，主要症状是月经推后、闭经。

月经失调源于慢性无排卵，持续低水平雌激素刺激。

这些雌激素主
要来源于雄激素向雌激素的腺外转化。

持续低水平雌激素和高水平雄激素刺激影响卵泡发育，常致卵泡成熟异常、无排卵、子宫内膜不能同步周期性变化引起月经不规则和失调。

在卵泡发育的过程中，颗粒细胞的增殖与分化起着重要作用，其大量凋亡将影响卵泡正常发育成熟。

颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁最基本的机制。

已知卵巢巨噬细胞、颗粒细胞及卵泡膜细胞均能分泌肿瘤坏死因子a（TNF-a）。

卵泡液内TNF-a 含量随着卵泡成熟而逐渐增加，并在排卵前达到高峰。

TNF-a是FSH刺激颗粒细胞芳香酶活性的抑制剂，并能抑制LH诱导雄激素的产生[11]。

正常情况下，雄激素能诱导或促进卵泡颗粒细胞的凋亡，而雌激素抑制其凋亡。

体内异常升高的雄激素拮抗雌激素的作用，使其卵泡颗粒细胞营养失调、调亡加速，卵泡生长受限，雌孕激素调节失常，月经紊乱；同时低雌激素不能对抗高雄激素作用，加剧高雄激素拮抗雌激素作用，循环往复，月经失调日渐严重。

3．多毛、痤疮、黑棘皮症与HA
多毛、痤疮、黑棘皮症是PCOs又一常见症候群。

多毛发生率约为75％。

PCOs合并多毛者2/3有雄激素升高。

多毛程度与血清雄激素浓度相关，其机制由于多囊卵巢其芳香化酶、3β-羟类固醇脱氢酶受抑制及P450C、17和20-裂解酶活性增强而使得卵泡膜细胞增生，合成雄激素增多；还有雄激素在多毛患者中肝外组织（如皮肤毛囊）中转化较正常女性高；同时PCOs多毛患者的皮肤毛囊对雄激素反应性增加而引起多毛症及男性化表现。

目前多毛为评价HA的最主要临床表现, 但由于多毛的测定往往比较主观, 而且存在显著的种族差异(亚洲妇女少见, 发生率< 1% ), 给其临床诊断带来一定困难。

目前, 多毛的诊断主要采用Ferriman-Gallway 评分标准。

痤疮也是PCOs患者的常见症状。

痤疮是人类毛囊皮脂腺的一种慢性炎症，主要分布在前额、双颊甚至累及前胸后背、颈部等。

痤疮的发病与雄激素相关已得到大多数学者认同。

活性睾酮进入皮脂腺细胞，使皮脂分泌旺盛、皮脂腺导管角化异常堵塞腺管，致痤疮发病。

黑棘皮症指颈后、腋下、外阴、腹股沟等皮肤皱褶处呈灰棕色, 天鹅绒样、片状、角化过度的病变, 有时呈疣状、皮肤色素加深。

组织切片可见表皮增厚, 有
时呈疣状或乳头状。

HA和肥胖的妇女外阴和后颈部是常见的受累部位。

黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志, 其程度与HA的严重程度相关, 有黑棘皮症的患者胰岛素敏感性明显降低。

有研究发现PCOs患者黑棘皮征阳性组空腹胰岛素，雄激素水平高于阴性患者, P < 0.05[12]。

4．肥胖、胰岛素抵抗与HA
多项研究表明排卵性障碍发病随肥胖指数（BMI）的升高而增加。

肥胖和PCOs 可互为因果。

肥胖使雄激素水平进一步升高，同时可加重胰岛素抵抗和血脂代谢异常，使PCOs临床表现更加严重，而PCOs的代谢功能紊乱如高胰岛素血症(hyperinsu1inemia，HI)可进一步加重肥胖[13]。

脂肪组织对雄激素的利用具有重要调节作用。

脂肪细胞可储存各种脂溶性类固醇，包括雄激素。

大部分性激素优先储存在脂肪组织而不是血液中，因而组织中类固醇浓度远比血浆中高。

另外，因为脂肪组织内有多种类固醇合成酶，因此肥胖意味着性激素代谢和转化增强[14]，因此肥胖患者雄激素储存和代谢均呈现强态势。

研究表明，大多数PCOs患者存在独立于肥胖的胰岛素抵抗（IR），过多的胰岛素与PCOs患者中雄激素过多和稀发排卵直接关联，即IR是导致PCOs的主要病理生理因素之一；而对非肥胖的患者使用胰岛素增敏剂能够改善患者的临床症状，同样也支持这一观点[15]。

Baillargeon等用二氮嗪使PCOs受试者胰岛素水平降低后，受试者血清游离睾酮及总睾酮水平正常，其雄激素降低程度比用GnRHa使LH抑制后引起的雄激素水平降低更明显，且可明显提高 SHBG水平[16]。

大量证据说明雄激素过量合成也可能引起PCOs妇女IR，降低雄激素水平或阻断雄激素作用可改善受试者的胰岛素敏感性。

两者间存在相互作用[17]。

HI可通过多种机制引起HA。

① HI使卵巢甾体激素合成的关键酶细胞色素酶（P450c17a）活性增强，刺激卵巢合成雄激素[18]。

②胰岛素与胰岛素样生长因子-I（IGF-I）结构相似，可与IGF-I竞争性结合人类卵巢IGF-I受体，促进卵巢内膜细胞雄激素生成。

③HI可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG）和胰岛素样生长因子结合蛋白-I(IGFBP-I)，游离睾酮的浓度及雄激素的生物利用度增加，卵巢局部雄激素水平增加[19]。

④HI还可促进促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺
产生雄激素。

⑤HI症可以通过影响下丘脑GnRH的作用和促进垂体释放LH，然后增加卵巢雄激素的合成。

以上高水平的雄激素又可增加内脏脂肪，进一步导致肥胖和IR，加重肥胖PCOs患者的临床表现，形成恶性循环。

瘦素可抑制卵巢颗粒细胞芳香化酶，从而阻止了雄激索向雌激素的转化而出现HA，加重PCOs患者的临床表现[20]。

5．PCOS中性周期调节与HA
研究表明，下丘脑-垂体-卵巢轴异常与PCOs发病有密切关系。

PCOs者LH呈现出脉冲式分泌的频率和幅度升高，24 小时平均血清LH水平增高，对促性腺激素释放激素(GnRH)反应增高。

GnRH不仅可促使LH释放，也能调节促性腺激素对GnRH 的反应，因而可使GnRH刺激后LH分泌敏感性升高。

PCOs妇女LH水平升高是慢性雌激素分泌正反馈作用的结果，可直接影响促性腺激素对GnRH的敏感性,或通过提高GnRH脉冲式频率而间接影响其敏感性。

最近研究表明，PCOs妇女过多雄激素合成对LH频率有很大影响。

给PCOs者孕激素和雌激素不能降低LH脉冲式频率；给雌、孕激素前先给雄激素阻断剂，可降低LH脉冲式频率和幅度。

表明PCOs者循环中雄激素升高阻止雌、孕激素对LH脉冲式释放的负反馈作用。

雄激素在患者外周脂肪中通过芳香化酶作用转化为雌激素，过高水平的雌激素抑制垂体产生促卵泡生成素（FSH），刺激垂体分泌促黄体生成素（LH），高水平LH能进一步刺激卵巢产生雄激素。

低FSH、高LH、高雄激素可影响卵泡颗粒细胞生长发育，从而导致月经失调。

6．PCOS中慢性炎症与HA
研究发现PCOs患者体内还普遍存在着慢性轻度炎症。

慢性轻度炎症不同于细菌或病毒感染的急性炎症，是一种长期性、免疫性的轻度炎症，通常以其标志物水平反映机体的免疫状态。

亚临床炎症标志物包括白细胞介素(intedeukin，IL)6、IL-18、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor α，TNF-α)等，其中CRP是PCOs患者慢性轻度炎症最重要的敏感指标。

参与炎症信号传导调控的通路有很多，目前研究较多的是JAK-STAT、MAPK(包括ERK、JNK/AP-l、p38-MAPK)及NF-κB通路[21]。

临床研究显示，PCOS患者体内炎症因子与雄激素水平呈正相关，PC0s患者血清中的炎因子如TNF-α及
IL-18水平与睾酮水平呈正相关[22]；又有最新的临床研究显示，HA的PCOs亚型具有最大程度的炎症反应和IR[23]。

炎症因子导致IR的可能机制：①干扰胰岛素的生物传导信号、影响肌细胞和脂肪细胞的GLUT一4等各种途径使胰岛素活性下降，形成HI，而使雄激索升高。

②降低脂蛋白脂酶的活性，促进脂肪动员．产生大量的游离脂肪酸(FFA)。

合成胆固醇，使外周转化增多。

③使颗粒细胞（GC）芳香酶活性降低，雄激素转化成雌激素减少，导致雄激素升高。

而胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉，非特异性炎症所产生的炎症因子通过IKK-IκB-NF-κB通路，干扰胰岛素受体底物／磷脂酰肌醇-3-激酶(IRs／PI3-K)信号传导，是导致IR的主要分子机制[24]。

综上，PCOs是一种发病多因性、临床表现多态性的内分泌-代谢失调综合征。

现有的研究表明，HA在PCOs的发生发展、临床表现中扮演着十分重要的角色，是其关键的因素之一。

IR和肾上腺功能紊乱可以引起LH、ACTH、IGF-1、P450C17α升高和SHBG降低，引发HA，还有TNF-α、瘦素、炎症因子、AMH等因子也可引起HA；HA又可引起PCOs多种临床表现如月经不调和闭经、稀发排卵和不排卵、卵巢多囊性变、多毛和痤疮、肥胖和胰岛素抵抗等，同时上述情况又反过来影响雄激素分泌异常，互为因果。

因此雄激素异常可作为诊断和治疗PCOs重要参考指标之一。

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胡晓玲，女，1982年江西医学院临床医学系毕业。

教授、主任医师，硕士生导师，井冈山大学医学院副院长。

主攻方向为女性生殖内分泌。