毒理学期末整理

第一章绪论
1．现代毒理学：是研究外源有害因素（化学，物理，生物因素）对生物系统的损害作用和生物学机制，进行安全性评价和风险评估的科学。

现代毒理学主要包括描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。

·描述毒理学主要进行外源有害因素的毒性描述、毒性鉴定和毒性表型锚定。

·机制毒理学重点研究外源有害因素对生物系统产生损害作用的机制。

·管理毒理学主要在描述毒理学研究的基础上进行科学决策与管理，其具体管理过程由政府相关管理部门主导，毒理学家从专业的角度协助政府部门制定相关法律法规、技术规范和管理措施，以确保进入市场的化学品、药品、食品、保健品、化妆品等安全有效，达到保护环境和保障人群健康的目的。

2.安全性评价主要通过体内和体外试验方法，结合人群暴露评估，阐明受试物的毒性和潜在危害，达到确保人群健康的目的。

安全性原则通常遵循分层或阶段实验、成组或组合实验的原则。

第一阶段试验主要包括:急性毒性试验、局部毒性试验（如皮肤、眼和黏膜刺激试验）和短期重复剂量（亚急性）毒性试验（如28天喂养试验等）。

第二阶段试验包括:亚慢性毒性试验（如90天喂养试验等），亦可先行遗传毒性试验（常需3~4个试验组合），再进行亚慢性毒性试验，也可通过代谢试验/药物或毒物代谢动力学试验再进行亚慢性毒性试验。

第三阶段试验主要包括:生殖毒性试验、致畸（发育毒性）试验、慢性（长期）毒性试验以及致癌试验。

通常根据第一、二阶段试验结果，决定是否进行第三阶段实验。

4.风险评估主要通过毒理学研究和毒性试验，并结合人群流行病学调查资料，系统评价外源有害因素暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对损害作用的相关证据强度或风险评估的不确定性进行评价。

四个步骤1.危害识别2.剂量—反应评定3.暴露评定/接触评估4.风险表征
危害识别是风险评估的定性阶段，主要依据定量构效关系分析、体外毒性试验、整体动物实验、现场监测和人群流行病学资料，确定外源物质暴露对人群健康是否产生损害作用。

剂量-反应评定是风险评估的定量阶段。

主要依据阈值法、非阈值法、生物剂量-反应关系模型和生理毒物代谢动力学模型，阐明外源有害因素暴露水平与人群中有害效应发生率之间的关系。

暴露评定主要通过对现场和个体的采样监测，定性定量评定外源有害暴露来源、类型、途径、水平、频率、持续时间和内剂量。

风险评估是对危害识别、剂量-反应评定和暴露评定的综合分析，系统评估暴露对人群健康产生损害作用的风险。

需要强调的是，风险评估受不确定性和变异性影响，需要结合人群暴露评估、毒理学研究、关联分析和询证决策来确保风险评估结果的科学性和准确性
5.毒理学的研究方法：整体动物实验或体内试验，体外试验，人体观察和流行病学研究。

6. 3R原则：优化、减少、替代。

优化实验程序，提高实验动物福利，降低或消除动物疼痛或痛苦的办法；减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法；替代整体动物实验的方法。

第二章毒理学基本概念
1.毒物：是指在一定条件下，较低的剂量是即可导致机体损害的物质。

（生物性毒物又称毒素）分类：工业毒物、环境污染物、食品中有毒成分、农用化学物、生物性毒物、医用毒物、军事毒物、放射性核素等
2.毒性（toxicity) 是指在特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力。

3.选择性毒性：一般是指化学物在不同物种之间的差异。

可发生在物种之间，也可发生在同种属群体中个体之间（易感人群为高危人群）或同一个体内不同器官或系统间（易感器官为靶器官）。

外源化学物直接或主要损害的器官就称为靶器官。

4.蓄积毒性当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加和累积，这种现象为化学毒物的蓄积作用。

5.毒作用：又称为毒效应或毒性作用。

是指在一定条件下，化学物导致机体发生的有害生物学改变。

毒作用分类：（简答大标题）
（1）速发或迟发型作用：
1）速发型毒作用是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。

例如,氰化钾，硫化氢。

2）迟发型毒作用是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。

例如,化学致癌物,一般需10-20年。

（2）局部与全身作用：
1）局部毒性作用是指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。

如酸,碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体对呼吸道的损伤。

2）全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。

例如，苯胺引起的全身性缺氧，大多数化学物产生全身毒作用。

（3）可逆与不可逆毒作用：
1）可逆毒作用(reversible effect)是指停止外源化学物的暴露后可逐渐消失的毒性作用。

例如，某些毒物引起的皮肤损害，如砷性皮肤损害。

2）不可逆毒作用是指在停止外源化学物暴露后其毒性作用继续存在甚至可进一步发展的毒作用。

如化学物诱导的肿瘤等。

（4）急性或慢性毒作用
1）急性毒作用是指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体产生的损害作用。

如短时间吸入高浓度苯蒸气所致的急性苯中毒。

2）慢性毒作用是指某些外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损害作用。

如慢性镉中毒致肾小管重吸收功能障碍。

（5）一般或特殊毒作用
1）一般毒作用是指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念意义上的损害作用。

2）特殊毒作用是指某些外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸胎等特殊的伤害作用。

3）超敏性反应(hypersensitivity) :是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

（许多外源化学物作为一种半抗原进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发免疫系统。

当再次暴露后，即可产生超敏反应。

）Ⅰ—Ⅳ型，Ⅰ型超敏反应也称变态反应，如青霉素过敏引起的过敏性休克。

4）特异质反应：(idiosyncratic reaction):（罕见，1/100-1/10万）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱）。

（药物上市并广泛使用后才能观察到）
（6）联合毒作用凡两种或两种以上的外源化学物同时或短时期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒作用。

可分为相加作用、协同作用、增强作用、拮抗作用和独立作用等类型。

（7）低剂量兴奋效应：即毒物兴奋效应，u形或j形曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在较高的或高剂量条件下表现为抑制作用。

这种兴奋作用通常是在最初的抑制性反应之后，表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。

6.生物标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物质或其生物学后果的检测指标，可分为暴露标志、效应学标志和易感性标志三类。

（三类康康，主要是生物标志）
（1）暴露生物学标志(biomarker of exposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢产物，或与内源性物质作用的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，包括：体内剂量标志、生物效应剂量标志。

（2）效应生物标志指机体中可测出的生理、生化、行为后或其他改变，且能提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢有关联的健康有害效应的信息的指标。

（3）易感性生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。

7.一般毒性参数：
·毒性上限参数即在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数，常见的是各种致死量；
（1）绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

（2）半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的最低剂量或浓度
·毒性下限参数是指在毒性试验中以最轻微毒作用为观察效应终点的各项毒性参数。

（1）阈剂量：指外源性化学物引起极个别实验动物出现最轻微的损害作用的最小剂量或浓度。

（2）观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：
在规定暴露条件下，化学物引起机体某种有害作用、已被观测到的最低剂量或浓度。

（3）微观察到有害作用水平（NOAEL）：
在规定的暴露条件下，外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

·基准剂量：是指外源化学物导致少量个体（如5%）出现特定损害作用的百分之九十五可信区间下限值。

8.急性毒作用带（Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

9.慢性毒作用带（Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。

Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

10.蓄积系数：是指机体出现相同的生物学效应时，多次接触所需的累积剂量与一次性接触所需剂量的比值，可用数学式表示为：K=ED（n）/ED（1）。

经常以动物死亡一半为效应指标，则K=LD50（n）/LD50（1）.根据蓄积系数的大小，可将蓄积毒性分为明显蓄积（1～），中等蓄积（3～）和轻度蓄积（5～）。

11.暴露指数：MOE，也称暴露范围，是指动物实验中获得的未观察到有毒作用剂量（NOAEL）与人群“暴露量”估计值为中心的比值，可表示为MOE=NOAEL/人群暴露量。

MOE大，发生有害作用危险性小。

12.安全指数：MOS，也称安全范围，是人群“暴露量”估计值与安全限值的比值，可表示为MOS=人群暴露量/安全限值。

MOS大，发生有害作用危险性大。

13.安全性：是指在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。

也可认为安全性即是在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。

其目的是最大限度保护人类的健康。

14.风险度：又称危险性或危险度，在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的实际可能性。

15.实际安全剂量（VSD）是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于百万分之一10-6，既100万人中癌症超额发生低于1人。

（********以上为重点，以下可随意看看*****）
1.外源化学物：是存在于人类环境中、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学效应的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

（内源化学物是指机体内原已存在的以及代谢过程中形成的产物或中间产物。

）
2.物质蓄积若机体反复多次接触化学物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物，成为物质蓄积。

3.功能蓄积若化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物或代谢产物，然而机体可以出现慢性中毒现象，称为功能蓄积。

外源化学物或其代谢产物在机体的蓄积部位称为储存库。

4、毒作用谱：又称毒效应谱，由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物效应构成。

表现为：1.外源化学物的机体负荷增加；2.意义不明的生理和生化改变；3.亚临床改变；4.临床中毒；5.死亡。

还可以包括致癌，致突变和致畸胎作用。

5.适应是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。

6.抗性是指一个群体对于暴露的化学物应激反应的遗传性结构改变，以致与未暴露的群体相比，有更多个体对该化学物不易感。

7.耐受指个体获得对某种化学物毒作用的抗性（通常是早先暴露的结果），导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。

8.中毒：是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态，分急性中毒和慢性中毒。

损害作用是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降，或者导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等。

非损害作用是指外源化学物对机体产生的生物学变化是可逆的，应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应提高。

不良反应指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节机体生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，故特地称为药物不良反应。

药物副作用是最常见的药物不良反应，它是指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用。

9.剂量-效应关系或剂量反应关系：外源化学物作用于生物体的剂量与引起的生物学改变的
发生率或作用强度之间的相互关系。

（通常，随着剂量的增加，外源化学物导致的某种生物学作用的发生率或作用强度也随之增加或减少。

·合理应用剂量反应关系概念的前提：
（1）反应是由化学物接触引起的；（2）反应的强度与剂量有关；（3）有准确定量测定毒性的方法和指标
·剂量反应关系研究在毒理学中的重要意义：
确认效应是化学物的毒效反应，是判断之间因果关系的重要依据；
定量信息可确定群体的平均（中位数）反应和易感性范围；曲线的斜率可反映随剂量变化受影响对象比例的变化；曲线左侧形状特殊可表示有一定比例易感亚人群；类似条件下可比较不同化学物的毒性；
可获得未观察到效应水平或未观察到有害效应水平(NOAEL)、基准剂量等参数；
·量反应和剂量-效应曲线
（1）在游离器官/组织或细胞的量反应：对游离器官（组织）量反应的分析和描述远比完整动物简单，这是因为游离器官（组织）缺乏多种整体干预机制，如在整体动物的神经和内分泌调节及转运机制；
（2）在整体动物的量反应：为检测化学物的毒性，必须集中研究在人、动物或其他的整体生物暴露于毒物实际上
发生什么效应。

很多的类型效应能被表示成量反应，例如在生长速率（体重），器官重量改变，血压和葡萄糖水平
上升或下降。

不同外源化学物在不同具体条件下，所引起的效应类型不同，剂量-效应曲线可呈现双曲线、直线型或
S形曲线等多种形状。

（3）质反应和剂量-反应曲线：许多毒理学研究主要计算在同等暴露的群体中反应的个体数来测量效应的强度，即质反应。

剂量-反应曲线的基本类型是S型曲线。

S型曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的不一致性。

S型曲线的特点是在低剂量范围内，随剂量增加，反应缓慢；在中等剂量范围反应陡峭，然后又趋平缓，呈S 型。

曲线中间部分即反应率50%左右，斜率最大，根据所用指标不同可分别称为半数有效剂量（ED50）、半数中毒计量（TD50）和半数致死量（LD50）。

10.化学结构是决定毒性的物质基础
构-效关系（SAR）：研究化学结构与其毒性作用之间的关系，已成为预测毒理学的重要部分，定量构-效关系（QSAR）：统计学模拟的数值模型、专家基于规则的推理模型两类
11.（1）选择性毒性：最早指物种之间毒性差异，个体内（易感器官为靶器官）、群体内（易感人群为高危险人群）。

（2）靶器官：外源化学物直接发挥毒性作用的器官，靶器官不一定是浓度最高的地方，如铅浓集在骨，但毒性
则由铅对其他组织作用而致。

成为靶器官的原因：1.在体内的解剖位置和功能；2.该器官的血液供应；3.具有特殊的摄入系统；
4.代谢毒物的能力和活化/解毒系统的平衡；
5.特殊的酶或生化途径；
6.毒物与特殊生物大分子结合；
7.对损伤的修复能力；8.对特异性损伤的易感性。

（3）高危险人群：易受环境因素损害的易感人群，同一污染环境下，高危险人群比正常人出现健康危害早，且程
度更严重。

个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由三个因素构成：1.暴露的环境有害因子；2.发生暴露特定
的时间；3.个体对该环境有害因子的易感性。

高危险人群易感性的生物学基础：1.年龄：未成年人，老人；2.性别：某些疾病发生有关；
3.遗传因素：遗传多态性；
4.营养及膳食情况：营养缺乏可加剧某些污染物的毒作用；
5.疾病情况：某些疾病患者更易受有害物质影响；
6.其他：某些因素使人体暴露污染物机会增多。

第三章化学毒物在体内的生物转运和转化
机体对于化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程（又称为ADME过程）。

其中生物转运包括吸收、分布和排泄；生物转化包括代谢。

·由于化学毒物转化为新衍生物与其被排泄到体外的结果都是使其原形在体内的数量减少，故消除——代谢、排泄。

第一节化学毒物在体内的生物转运
一、化学毒物跨膜转运：（一）生物膜的结构特点：磷脂双分子层、镶嵌蛋白、膜孔；
（二）*化学毒物通过生物膜的方式（名解、选择）：被动转运、特殊转运和膜动转运三类。

1.被动转运：化学毒物顺浓度差通过生物膜的过程。

（1）简单扩散：又称脂溶扩散，特点：不耗能、不需要载体、不受饱和限速与竞争性抑制的影响；生物膜两侧的
浓度梯度对于扩散速率的影响最为重要，此外受脂/水分配系数（越大速率越快）、毒物解离状态（解离则慢）影响。

（2）滤过：是化学毒物通过生物膜上亲水性孔道的过程。

大量的水、水溶性物质可借助此转运。

2.特殊转运：化学毒物借助载体或特殊转运系统而发动的跨膜运动。

·主动转运：化学毒物在载体参与下逆浓度通过生物膜。

特点：特异选择性、有转运极限与竞争性抑制、耗能。

·易化扩散：化学毒物在载体参与下顺浓度通过生物膜。

特点：特异选择性、有转运极限与竞争性抑制、不耗能。

3.膜动转运：较大颗粒和大分子外源性化学物质的转运常伴有膜的运动。

分为胞吞作用（吞噬作用、胞饮作用）、胞吐作用。

特点：生物膜结构变化、特异选择性、主动选择性、耗能。

二、*吸收：化学毒物从机体接触部位透过生物膜进入血液的过程。

吸收的主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤。

（一）经胃肠道吸收：1.方式：主要是简单扩散，也可主动转运，少数为滤过、吞噬作用、胞饮作用。

2.部位：整个胃肠道均可吸收，包括口腔和直肠；主要部位是小肠，其次是胃。

3.影响因素：毒物本身的pKa和胃肠道的PH、胃肠道内容物的数量和性质、蠕动和排空速度以及肠道均丛等；·吸收特点：存在体循环前消除（首过消除）：
（二）经呼吸道吸收：1.方式：主要是简单扩散；2.部位：主要在肺、还有鼻咽腔、上呼吸道等。

3.影响因素：毒物的吸入浓度、脂溶性、血/气分配系数、物质形态（气态（气体、蒸汽）物质和气溶胶、颗粒物）·吸收特点：化学毒物经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。

（三）经皮肤吸收：1.方式：化学毒物经皮吸收包括穿透阶段和吸收阶段，穿透阶段：被动扩散透过角质层；
2.部位：阴囊处最易通过，手臂、后背、腿部、腹部次之，手、脚掌最困难，角质层越厚，化学毒物越不易透过，但没有完全不能透过的部位。

3.影响因素：化学毒物分子量、脂溶性、角质层完整性、水化状态、外界温度、皮肤充血、局部炎症等。

（四）其他途径：毒理学实验还常采用静脉、腹腔、皮下、肌内注射等。

三、分布：化学毒物吸收后、随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。

·蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。

化学毒物蓄积的部位可能就是其靶器官（百草枯—肺）；也有可能是单纯地存积地点（DDT—脂肪，神经系统毒性）。

贮存库包括：血浆蛋白、肝肾、脂肪组织、骨骼。

四、*排泄：指化学毒物经不同途径排出体外的过程。

（记小标题）其他排泄途径
最重要的途径是1.经肾脏随尿液排泄；其次是2.随粪便排泄；3.经肺排出的主要是气态物质。

4.其他排泄途径：脑脊液、乳汁、汗液和唾液、毛发和指甲。

第二节化学毒物在体内的生物转化
一、生物转化的意义：1.代谢解毒和代谢活化：
（1）*代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物的过程。

（2）*代谢活化：化学毒物经过生物转化后毒性明显增强甚至产生致癌在、致畸、致突变作用的现象。

2.Ⅰ相反应：氧化反应，还原反应，水解反应；
Ⅱ相反应：即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽结合、甲基化、乙酰化与及与氨基酸结合。

二、影响化学毒物生物转化因素：遗传因素和环境因素。

1.遗传多态性：指群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

由于基因组内不同位点的DNA序列发生改变是非常普遍的现象，故很多参与Ⅰ相反应和Ⅱ相反应的酶具有多态性。

2.毒物代谢的诱导和阻遏（酶的活性）：
·诱导：化学毒物引起某些代谢酶的含量增加和活性增强；阻遏：对某些代谢酶诱导的同时阻止另一些代谢酶合成。

·意义（老师口述）：使代谢酶的活性发生改变，使解毒过程加快或中毒过程加快。

第四章毒作用机制
毒物对生物机体的毒性主要取决于机体暴露水平和途径。

毒物毒效应强度主要取决于作用靶部位的终毒物的浓度和持续时间。

*重点：毒物发挥毒作用的四个过程：1.经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；
2.进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；
3.毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；
4.机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。

（无法修复）
*概念：1.吸收：毒物从接触部位进入血液循环的过程。

2.体循环前消除P35：经胃肠道吸收的化学毒物可在胃肠道细胞内代谢，或通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化直接排入胆汁。

3.排泄：是指毒物及其代谢产物从血液中消除并返回外环境的过程。

4.增毒作用：化学毒物在体内经生物转化为终毒物的过程。