变更控制程序

1、目的
制定变更控制系统，防止在生产管理过程中的随意变更，防止变更对产品质量产生不利影响，确保持续改进得到及时有效的执行，保证产品质量的持续稳定，保证变更不会引发不期望的后果，便于产品质量追溯。

2、适用范围
适用于本公司的原辅料、标签和包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、文件、相关责任人、物料供应商、生产工艺等申请、评估、审核、批准和实施过程中的变更。

3、职责
——质量保证部：负责变更控制管理规程、变更实施计划的制定，监督实施情况并将所有的变更文件和记录归档保存；组织变更并审核变更实施计划及变更内容的风险评估。

——质量负责人：对变更实施计划、风险评估的批准。

——QC：负责变更过程中涉及的检验。

——其他各部门：负责本部门相关变更的发起、变更计划的起草，负责本部门获批准的变更计划的具体实施。

4、程序
4.1定义：变更控制是由相关部门的专业人员对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际变更进行审核的一个正式系统。

其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。

4.2 变更的分类
任何可能影响产品质量的变更都必须得到有效控制，变更的内容包括但不限
于：
（1）厂房的变更：包括厂房原设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等；
（2）设备、设施的变更：包括改变送回风管和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管管路及用水点的改变，直接接触产品制备的气体过滤器的改变，生产设备的改变(包括新增和报废)，直接接触产品的容器材质的改变等；
（3）检验方法的变更：包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配备方法的变化，检验仪器型号的改变等；
（4）质量标准的变更：包括原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变；
（5）在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更；
（6）生产工艺的变更；
（7）物料供应商的变更：包括原辅料以及包装材料；
（8）直接接触产品的包装材料变更；
（9）其他可能影响产品质量的变更：包括使用直接接触产品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键控制点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，产品外观的变化等。

4.4 变更控制的基本要求
4.4.1 任何变更的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。

根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更
分为主要变更、次要变更以及微小变更。

判断变更所需的验证、额外的检验以
及稳定性考察应有科学依据。

4.4.2 任何与产品质量或产品验证状态有关的变更经申请部门提出后，应由质
量管理部门、受变更影响的部门评估、审核，质量管理部制订变更实施的计划，
明确实施的职责分工，由质量负责人批准。

各部门负责人根据质量负责人批准
的实施计划和时限执行相关的任务。

质量管理部负责监督实施情况。

变更实施
应有相应的完整记录。

4.4.3 对于需要在相关监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。

4.4.4 对产品质量无影响的微小变更：由变更的发起人提出变更申请，经部门负责人批准后实施，完成变更后由部门负责人组织相关人员进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交QA备案，QA负责对备案确认。

上述变更不需质量负责人批准。

4.4.5 对产品质量有影响的主要变更以及次要变更：需要判断变更所需的验证、额外的检验，此类变更需经质量负责人批准后实施变更，记录相关信息后按变更流程进行变更。

4.4.6 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。

变更实施前，要对相关人员进行培训。

4.4.7 质量管理部应保存所有变更的文件和记录。

4.5变更程序
4.5.1 变更批准流程
4.5.1.1 变更申请：公司员工均可以提出变更申请，只要员工认为有必要对现有的工作程序等作出变更、变革、改善或改进，则他/她就需要按照变更控制管理制度提出变更申请，填写《变更控制申请表》，并详细说明变更的理由或需求，由本部门负责人同意后交至QA变更控制专人。

4.5.1.2 变更申请的编号：QA接到变更申请后，由指定的变更控制专人对申请的变更类型进行界定，并给出变更编号(编号规则：BG-****-▲▲▲；其中BG 代表变更，****代表年号，▲▲▲代表这一年变更的流水号)。

4.5.2 变更申请的评估和审核：
一般由提出变更申请的部门负责人负责召集受影响的各部门负责人以及质量管理部，进行评估、审核。

评估、审核的内容至少应包括：
（1）对申请的客观评价，包括同意或不同意变更申请；
（2）本部门的实施计划；
（3）因实施该变更而产生的费用、产品成本的增加或降低；
（4）必要时由质量部组织相关的人员和部门负责人对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量部把否决意见反馈到申请部门；对于有必要变更的项目根据
变更的类型、范围和内容提出具体要求，如变更属于主要变更应按照相关法规和相应的技术指导原则的要求进行变更前研究、准备工作，制订实施计划，包括分工、负责人和完成时间。

4.5.3 变更申请的批准：在各相关部门评估、审核后，质量负责人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。

对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由质量负责人作出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。

4.5.4 变更实施前的准备、研究工作：对于质量负责人批准的变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。

典型的准备、研究工作包括：
（1）对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致；
（2）工艺验证研究；
（3）进行变更前后产品稳定性作出比较；
（4）制定新的管理规程；
（5）修订现有管理规程；
（6）对员工进行培训。

同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。

例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更等。

在这种情况下，研究工作总体上应按照技术较高的变更类别进行。

在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。

4.5.5 变更跟踪、评价和实施
（1）变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪，各部门的实施计划完成后应书面报告质量保证部。

（2）实施计划完成后由QA评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。

4.5.6 变更的反馈与评估
变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。

变更效果的评估方式有很多种，常见的有如下情况：
（1）回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS。

如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划；
（2）大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方；（3）对比变更实际成本与变更的收获，检查是否100%达到设想的变更受益。

4.5.7 变更关闭
当变更执行完毕，相关文件已更新，变更效果评估已得出有效结论后，关闭变更。

4.5.8变更的归档
所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。

5、相关记录
《变更控制申请表》
《变更控制备案表》
6、参考或引用文件
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)
《药品GMP指南》(质量管理体系)
7、修订历史。