帕金森是怎么回事 帕金森疾病病因

帕金森是怎么回事帕金森疾病病因
②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2～27;
③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。

细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA 突变可能是PD发病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝脏解毒功能受损，易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。

自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO)，后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。

PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可产生过量OH基，破坏细胞膜。

在氧化同时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。

正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，如脑内的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化产生自由基不会产生氧化应激，保证免遭自由基损伤。

PD 患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子(Fe2 )浓度增高和铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。

近年发现，线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。

对PD 患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究，MPTP通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。

体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势下降，氧自由基生成增加。

PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物alpha活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。

在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变，表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。

PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功
能。

有作者应用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)含量明显增高。

若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高，会过度刺激受体，对CNS产生明显毒性作用。

动物实验发现，脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死，谷氨酸神经毒作用是通过受体起作用，NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。

谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。

人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP 酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。

细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等，钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。

Icopini和Christakos等报道，PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人，提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。

Abramsky(1978)提出PD发病与免疫异常有关。

临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。

McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。

细胞培养发现，PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。

将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质，黑质酪氨酸羟化酶(TH)及DA能神经元明显减少，提示可能启动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。

肿瘤坏死因子alpha;(TNF-alpha)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-alpha;(TGF-alpha;)和beta;2-微球蛋白(beta;2-MG)等可能与PD发病有关。

研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神
经营养因子缺乏等。

Agid(1995)检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征，发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变，存在TNF-alpha;受体(alpha-TN-FR)和bcl-2原癌基因表达，细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。

目前普遍认为，PD并非单一因素致病，可能多种因素参与。

遗传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。

2.病理改变
PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能神经元最显著。

镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。

正常人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时DA能神经元丢失50%以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。

残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有致密核心，周围有细丝状晕圈。

一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见，alpha-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。

3.神经生化改变
DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。

脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系，黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成高香草酸(HVA)。

由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少(左旋
酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少)。

单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。

儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢，维持L-dopa稳定的血浆浓度。

PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低( 80%)，使Ach系统功能相对亢进，是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。

近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。

DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过DA 更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿)，临床症状可不明显(代偿期)，随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)。

基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。