脑出血进展与2010年指南解读(白色)

在随机选择外科手术的患者中有 26％ STICH排除了那 有好的结局，而相应的选保守治疗的 些被主管的神经 是24％ 外科医生认为需
从STICH的所有结果看并不是全部 的ICH病人施行手术都是无用的
要早期手术清除 血肿的病人
3
国际STICH研究结果
初期保守治疗组
没有实施手 术，那么整 体的手术治 疗皮质下血 肿益处可能 会更为显著 在出血后
ICH在评估与治疗方面的最新进展
分子 标志物 与在整个病程中所发生事件有关的 分子标志物的确定
临床与 影象学
超早期, 血肿扩大,大脑微出血
国际STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究 报告结果 人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在 ICH中作用的研究结果
血肿扩大新观念
以往的观点认为： • 脑出血以后，由于颅内容 积恒定，周围脑组织的压 迫会使出血在数分钟内很 快停止 • 出血后第一天所发生的神 经症状恶化主要是由于血 肿周围脑组织的水肿和压 迫 因此，传统治疗不主张使用 止血剂 近年来的研究表明： • 脑出血早起血肿扩大并不 少见 • 约1／3病例由于继续出血 或者再出血，会在症状出 现后的最初几个小时内发 生血肿继续扩大，伴随神 经系统状态的恶化 • 所以，以阻止再出血为目 标的治疗可能会有很好的 临床效果
140个患 者（占26 ％）做了 手术
原因 临床情况明显恶化
很快做了 手术后， 是否情况 就将不会 恶化
国际STICH研究结果
STICH的结果没有显著的改变现状
皮层下或小 脑的血肿 直径≥3cm 意识障碍
壳核的ICH ＋ GCS在7-12分
基底节或丘脑 ＋ GCS≤8
ICH在评估与治疗方面的最新进展
大脑微出血的发生在人群中是不一样的， • 发生率在健康人群中是最低的， • 缺血性卒中中等， • 在出血的情况下发生率最高。
大脑微出血
• MRI上发现的微出血不再被认为是偶然的，
• 脑微出血是潜在的小血管病变的征象。 • 应在所有微出血的患者中:
寻找相关的可变的危险因素
最引人注目的则是未控制的高血压。
抗血小板治疗引起出血的风险可能不显著或非常低
治疗决策应权衡于患者缺血性的风险和血栓性疾病。
大脑微出血
• 然而，在其他人群中， 还需要进一步的研究来确定脑微出血的风险 特别是健康年长人群， 深部ICH的幸存者， 缺血性卒中的患者。 • 基于高场MRI的新的成像方法 可大规模的用于临床， 检测脑微出血的敏感度也可得到提高。
基质金属蛋白酶 （MMPs）
是一类锌依赖的蛋 白水解酶，可以降 解内皮基底层
细胞纤维连接 蛋白 被认为是血管内 皮中的一种糖蛋 白
tPA治疗后增加 生后水肿的最初 预警器 的出血并发症中 出血并发症的可 体积及后来的进 起到一定的作用 能机制 一步增大有关
ICH在评估与治疗方面的最新进展
分子 标志物 与在整个病程中所发生事件有关的 分子标志物的确定
3h
带的形成过程就已经开 凝血酶 高水平血清 始了，而在至少以后的 谷氨酸则 72h会逐渐加重 和ICH后不 良的神经功 能恢复有关 谷氨酸
血清释出 血块退缩
（>3d） 凝血酶 红细胞裂解 生成引发 血红蛋白诱 细胞粘附 凝血连锁 导神经损害 分子-1 反应的激活
（<2d）
分子标志物
TNF-α
凝血酶在血肿周 只有TNF-α水 围组织中的毒性作 平和水肿带体 白介素-1 用是由炎症反应、 积有着独立的 细胞毒性作用和血 相关性 脑屏障的破坏介导 凝血酶关键角色
25%-69%
基底节,深部结构, 年龄 皮质-皮质下
未知
出血性疾病 ICH(深部或脑叶) 54%-74%
CAA ≈63%-73%
基底节,深部结构 皮质-皮质下 皮质-皮质下(后部 优势)
HTN,左室肥大, ICH 以前缺血/出血卒中 腔梗,WMD 认知障碍 再发脑叶ICH 认知/功能减退 或死亡
大脑微出血(总结)
•
• • • •
目的：判断rFVIIa在脑出血早期治疗的安全性和可行性
对象：7个国家14个研究中心，纳入48例脑出血病例 性质：小型II期临床试验（多中心随机对照双盲） 方法：3小时内分别接受安慰剂和rFVIIa（10、20、40、 80、120、160µg/kg）治疗 结果：观察不同剂量副反应的发生频率 试验结果： 从10到160µg/kg剂量范围内rFVIIa都是安全的。
NOVO-FVIIa: 作用机理
X VIIa TF Xa II Va
组织因子 - 呈递细胞
IIa IIa
II
Xa Va 血小板
IIa
活化的血小板 Platelet
VIIa
X
Xa
II
IIa
IIa
纤维蛋白 纤维蛋白原
脑出血超早期血肿扩大
• 以往的观点 不主张使用止血剂 颅内容积恒定，周围脑组织的压迫 血肿周围脑组织的水肿和压迫 • 现在的研究发现 1／3病例继续出血或者再出血 最初几个小时内（6h）血肿继续扩大 伴随神经系统状态的恶化 • 因此，以阻止再继续出血为目标的治疗可能有 很好的临床效果。
血肿扩大的重要原因之一
血肿扩大的重要原因与发生时间等
• • • • • • • • 总之, 机制不清、多根小动脉出血 血压增高 甘露醇不当使用 6.5 小时 血肿形态不规则 抗凝剂与抗血小板药物 颅内出血者的既往史 入院时患者临床表现 2小时 凝血功能障碍, 其他相关生物学分子标记物
继发血肿扩大
分子 标志物
与在整个病程中所发生事件有关的 分子标志物的确定
临床与 影象学
超早期, 血肿扩大,大脑微出血
国际STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究 报告结果 人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在 ICH中作用的研究结果
STICH
rFⅦa
广西人民医院
血肿扩大新观念
继发血肿扩大
• 进一步的CTA血管造影技术通过造影剂渗透进血肿已经证 实活动性出血能够在症状出现后持续数小时
• 在Murai 等[12]和Becker 等[13]发表的两项研究中，平均6 小时内扫描的病例中分别有30％和46％的病人发生造影剂 外渗，且越早扫描越容易发现，并且造影剂外渗与死亡率 增加和继发血肿扩大均有关
患者 年龄 在ICH的 危险因素 中
患者在 ICH发生 前摄入酒 精的总量
功能恢复不良的独立危险因素
Байду номын сангаас
超 早 期 血 肿 周 围 病 灶 性 质
• 脑出血后1-4h内头颅 CT显示2/3的患者显 示血肿周围的低密度 病灶
超早期MRI
超 早 期 血 肿 周 围 病 灶 性 质
血凝块
血清成分析出液
对于在超早期行微创手术治疗的重要意义 可在第一时间确定病灶性质
STICH
• 国际外科手术治疗脑出血小组（STICH）在2005年 的研究报告：手术治疗效果尚存在争议 超早期手术治疗再出血的风险性大 手术治疗好转率为26％ 传统保守治疗为24％
采用药物超早期止血治疗具有更加独 特的地位和治疗价值
国际上大型临床试验：
（一）2001．8～2002．10 Mayer etc.
大脑微出血
• 在有微出血证据的脑叶ICH患者中:
其出血如限于脑叶区，
就能可靠的诊断为可能CAA。
在这些患者中， 再发ICH和功能损害的最重要的危险因素 是脑微出血灶的数目。
大脑微出血
• 抗凝可能提高这些患者再发ICH的风险，
因此尽可能的避免。相反地，在这种情况下，
• 基于回顾数据的决策分析模型中提示了
前瞻性和回顾性的研究表明：
• 出血3小时之内血肿扩大的发生率为18－38 ％并与神经系统状态的恶化高度相关
Brott等前瞻性研究 脑出血3小时之内， 有38％复查CT后看到血 肿体积增大了33％ 其中2／3发生在出 血后1小时内 回顾性研究 血肿扩大发生在6 小时之内相对常见，6 小时之后显著降低。
国际上大型临床试验：
（二）2002．8～2004．3 Mayer etc. • 目的：验证并评估不同剂量rFVIIa在脑出血早期减轻血肿 扩大的作用 • 对象：20个国家73所医院，纳入399例脑出血病例 • 性质：大型IIb期临床试验（多中心双盲安慰剂对照） • 方法：4小时之内分别接受安慰剂或者rFVIIa（40、80和 160µg/kg），分析 24小时血肿增加的平均百分数。
rFVIIa在脑出血 超早期治疗研究中的进展
脑出血超早期血肿扩大 药物止血治疗的价值
rFVIIa的概述
• 肝脏合成， 406个氨基酸 • 维生素K依赖的单链糖蛋白酶原 • 生理浓度低，仅为200-400ng/mL
• 体内作为外源性凝血途径的启动因子
• 相对分子量大,约为50,000 kDa
• 血浆中的半衰期约为2-3小时
STICH
rFⅦa
国际STICH研究结果
其结果均不能说明 以手术治疗基底节区的血肿 可以改善患者的恢复
计算机断层扫 描技术
阴性
国际STICH研究结果
来自于27个国家83个中心 早期手术组 503 平均手术时 间是30h[2575％的范围 是16-49h] 1033名 患者 初期保守治 疗组
530
脑微出血(MRI梯度回波序列广泛应用)
T 2 *W I
在不同人群中脑微出血的例子（GE MRI序列） A在颞叶和枕叶处有多个微出血灶的CAA病人
B在丘脑和皮质－皮质下结合处有多个微出血灶的CADASIL病人
C在深部结构及皮质－皮质下结合处有微出血的 长期高血压病史的病人。
脑微出血
脑 微 出 血
rFⅦa
分子标志物
最近ICH的研究 主要集中在 进一步明确在其 病程的早期发生 的事件 血肿的增长 血肿周围水肿 带的发展 最终的组织损 伤
那些可以引起 早期神经性溃 变并影响其远 期转归的因素
分子标志物 水肿带形成机制
一旦发生ICH，通常在
与血肿周围水肿带 相关 以内血肿周围水肿 Phase 1 Phase 2 Phase 3
临床与 影象学
超早期, 血肿扩大,大脑微出血
国际STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究报 告结果 人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在 ICH中作用的研究结果
STICH
rFⅦa
危险因素
慢性动 脉高压
酗酒
抗凝治疗
ICH有关的独立危险因素
危险因素
使用与预后有关的结局评估的方法
预后分数
预后差
预后好
各组的转归则由不同的转归阈值来评估
1 3
STICH无法确定早期手术治疗（随机 定为24小时）对于自发性幕上ICH的 结局是有利的
在特定的亚组分析中则显示 对于位置表浅（距皮层表面 国际STICH 研究结果 ≤1cm）脑叶血肿手术治疗 可能具有优势
2
• 类似的相关报道虽然在具体数值上有一些差异，
但均一致认为脑出血后血肿扩大较为常见，脑出
血后血肿扩大是神经症状加重和预后不良的重要
原因，发病后6小时内为血肿扩大的高发期，尤
其在最初的几个小时内.6小时以内最多,6-24小
时内少数,24小时后少见,活动性出血是导致血肿
扩大主要的原因。
STICH
• 而最新的一项国际外科手术治疗脑出血小组在 2005年的研究报告STICH[16]指出：超早期手术治 疗再出血的风险性大，治疗好转率为26％，并不 比传统保守治疗（治疗好转率为24％）更为有效， 手术治疗效果尚存在争议，不值得推广
广西人民医院
脑出血研究进展及2010年美国 脑出血指南的解读
广西脑卒中中心 广西人民医院 李吕力
ICH在评估与治疗方面的最新进展
分子 标志物 与在整个病程中所发生事件有关的 分子标志物的确定 超早期, 血肿扩大,大脑微出血
临床与 影象学
STICH
国际STICH（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage)研究报 告结果 人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在 ICH中作用的研究结果
实验室和人体的实 验中都发现给予凝 血酶抑制剂后可以 减少血肿周围水肿 带的形成
分子标志物
与ICH并发症和转归相关
分子标志物
也许糖水平与 MMP-9浓度之间 在使用静脉内 血浆中的细胞纤 的关系可以解释为 tPA，尤其是 治疗的患者 MMPs 维连接蛋白水平 什么高血糖症会与 此类酶中的 中 MMP-9 基础水 MMP-9 ，在急性 的升高可能提示 动静溶栓后出现症 MMP-9 在血清中 有内皮损伤， 平的抬升可以独 缺血性卒中使用 状性ICH的高风险 而后者也是使用 的水平与 ICH发 立的作为 ICH的 tPA 后可能发生 联系在一起
人群 年长健康 缺血性疾病 缺血性卒中 患病率 3%-6% 优势受累部位 相关因素 风险 基底节,深部结构, 年龄,HTN,吸烟,WMD 未知 皮质-皮质下 腔隙,男性 基底节,深部结构, WMD,HTN,低血清胆 ICH 皮质-皮质下 固醇, 高HDL, LVH 腔梗 执行功能障碍
18%-68%
CADASIL