卵巢低反应辅助治疗的研究进展

卵巢低反应辅助治疗的研究进展
吴慧慧;吴隆琦
【摘要】改善卵巢低反应患者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的妊娠结局对生殖医生来说是巨大的挑战.虽然随着辅助生殖技术(ART)水平的不断提高,人们对卵巢低反应的认识不断增加,但到目前为止,其发病的具体机制仍未明了,且缺乏统一的诊断标准.同时,在改善卵巢低反应患者的IVF-ET周期结局的策略方面存在很大的争议.阐述了改善卵巢低反应者的周期结局的辅助治疗及其新观点,即在不改变控制性促排卵方案的前提下,在促排卵周期或前期添加辅助治疗药物,以改善卵巢低反应患者的IVF-ET的周期结局,如添加生长激素、睾酮、脱氢表雄酮、黄体生成激素、口服避孕药或雌二醇.
【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2012(031)006
【总页数】5页(P458-461,478)
【关键词】排卵诱导;卵巢低反应;受精,体外;妊娠结局
【作者】吴慧慧;吴隆琦
【作者单位】116027 大连市妇产医院生殖中心;116027 大连市妇产医院生殖中心【正文语种】中文
在体外受精（IVF）技术中对促性腺激素（Gn）刺激的卵巢低反应（poor ovarian response，POR）是辅助生殖领域中最具挑战和困惑的问题。

IVF治疗的成功依
赖于充分的超促排卵。

对Gn的低反应可导致周期的取消率升高、获卵数少、卵母细胞质量差、可供移植胚胎数减少，极少有冷冻胚胎或无冷冻胚胎，继而妊娠率降低，引起不孕夫妇的沮丧和失望及医生的挫败感。

况且，随着社会的发展，女性同样承担着社会和家庭的双重责任，生育的年龄不断升高，而卵巢功能随之下降。

为了达到良好的生育结果，对低反应卵巢的最佳刺激方案仍旧是需要挑战和特殊关注的问题。

本综述的目的主要阐述POR患者的辅助治疗方法。

辅助治疗是指在不改变超促排卵方案的前提下，在促排卵周期或前期添加其他辅助治疗药物，如小剂量生长激素（GH）、黄体生成激素（LH）、睾酮或雌激素等。

1 POR的定义及流行病学和病因学
1.1 定义 POR是卵巢对Gn的刺激超促排卵反应不良的病理状态。

Garcia等[1]最早提出了“卵巢低反应者”的定义，即标准的卵巢刺激后，雌二醇（E2）水平的
峰值＜300 ng/L。

后来其他学者又陆续引入了POR患者其他的临床特点：基础卵泡刺激素（FSH）升高、因卵泡募集差有IVF周期取消史、需大量Gn促排卵、卵泡数减少和获卵数减少等。

迄今为止尚没有统一的POR诊断标准。

2010年5月，欧洲人类生殖与胚胎学组织（ESHRE）特别兴趣小组（ESHRE SIG）的多方共识会议提出了POR的最新定义[2]，符合以下3条诊断标准中的任意2
条就可以诊断：①年龄大（≥40岁）或存在其他的导致POR的危险因素。

②曾有卵巢刺激反应不良史（常规刺激获卵数＜3）。

③卵巢储备功能检查异常，如窦卵泡计数＜5～7或抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.1 μg/L。

但是这一诊断标准的不足之处在于，该定义并未将卵子数量（严格地来说为对卵巢刺激的低反应）和通过辅助生殖技术（ART）结局反映的卵子质量区别开来，后者由妊娠率和活产率反映。

然而，卵子数量减少和卵子质量下降之间是否存在联系？始终是困惑生殖医生的问题之一。

此共识支持卵巢储备功能的检查可预测患者对卵巢刺激的反应性（卵子数量），然而也暗示卵巢储备功能检查并不能预测妊娠率。

因此，若想改善POR患者的妊娠率应从两方面着手，其一为卵子数量，其二为卵子质量。

1.2 流行病学 POR的发生率占Gn刺激或IVF治疗妇女的9%～24%[3]。

POR患者卵巢刺激的周期取消率高达76%，而其妊娠率则低至3.2%～14%[3]。

POR的
具体发病机制不清，可能由于以下几种原因，如年龄、卵巢手术史、重度子宫内膜异位症、子宫内膜癌、盆腔感染史或粘连史，除此之外还有其他的理化因素，如吸烟、酗酒、化学药品或射线等，也可能与心理因素有关。

2 改善POR患者超促排卵结局的方法
自20世纪80年代以来，许多生殖医学学者为改善POR患者的超促排卵周期结局一直进行着不懈的努力，从超促排卵方案的改变（如大剂量Gn冲击、自然周期、促性腺激素拮抗剂方案以及微刺激方案）到辅助治疗[如小剂量GH皮下注射、皮
下注射睾酮、补充脱氢表雄酮（DHEA）、LH、口服避孕药及E2等]。

2.1 补充GH 卵巢内存在一系列复杂的调节系统，包括胰岛素样生长因子1（IGF-1）及其配体、受体及结合蛋白。

GH能通过上调IGF-1的局部合成调节FSH对颗粒细胞和卵泡膜细胞的作用，IGF-1放大了FSH对颗粒细胞和卵泡膜细胞的作用，从而增加了颗粒细胞的合成，使得卵子质量提高[4]。

动物实验表明，在卵细胞的
体外培养中添加GH可以促进颗粒细胞合成，并促进卵子的成熟[5]。

Homburg等[6]首次尝试在促排卵过程中添加GH，并且证明人绝经期促性腺激素（HMG）促排卵反应低下的妇女，在使用GH后（促排卵的第1天开始，4 IU，
皮下注射，1次/d）对HMG的反应有所提高。

张平等[7]将80例POR患者随机
分为2组，实验组（促排卵过程中添加GH）和对照组（不添加GH）各40例，
结果显示，实验组促排卵时间、用Gn时间和总剂量均显著少于对照组（P＜
0.05），人绒毛膜促性腺激素（hCG）日子宫内膜厚度、E2水平及妊娠率均显著
高于对照组（P＜0.05）。

然而，de Ziegler等[8]通过总结3项ART中应用GH
提高周期结局的研究做了一项荟萃分析，得出结果是：在控制性超促排卵（COH）过程中添加GH，不会提高POR患者COH的反应性，获卵数也无增加，但是妊
娠率及活产率得到了提高，因此推测GH的作用可能在于提高卵子质量。

但是，
迄今为止，国内对于GH改善POR患者的IVF周期结局的研究均为小样本，此结论仍需大样本、前瞻性研究加以证实。

2.2 适量补充LH 在卵子成熟的过程中，多种激素均发生变化，尤其是在卵泡成熟阶段，LH和FSH在保证卵泡生长和排卵中各自发挥作用同时又互为补充。

尽管
LH受体也存在于性腺外器官，如子宫，但卵巢的壁细胞和颗粒细胞是LH生物活
性的主要作用部位，女性只有卵巢颗粒细胞上存在FSH受体。

根据双细胞和双Gn 理论，只有FSH在触发窦卵泡形成和卵泡生成中发挥关键的作用，适量的LH在
窦前卵泡阶段（直径＜10 mm）可以刺激壁细胞产生雄激素，而颗粒细胞中芳香
化酶系统通过FSH将其转化为雌激素，因此LH和FSH这种配合作用在类固醇激素生成中是必要的，此外这也在月经中期LH峰出现后为排卵和黄素化提供了可能。

在促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（GnRH激动剂或拮抗剂）降调节中，某些患者可能因垂体抑制作用过强，内源性LH和FSH分泌受到过度抑制，导致COH周期LH水平过低，卵泡对外源性Gn不敏感。

2010年，Pezzuto等[9]的
一项随机对照试验，比较了COH周期低LH水平患者2种超促排卵方案，即单用重组人卵泡刺激素（r-hFSH）和r-hFSH联用重组人黄体生成激素（r-hLH）的长方案，虽然2组的获卵数差别无统计学意义，但是在成熟卵子数、受精率和临床
妊娠率方面，r-hLH组显著高于单用rhFSH组（均P＜0.05）。

最近，Musters
等[10]进行了一项随机对照研究将年龄在35～41岁的POR患者244例随机分为联用r-FSH与r-LH（比例为2∶1，n=116）和单用r-FSH（n=128）控制性促
排卵组，2组均采用长方案降调节，结果发现2组患者在优胚率、胚胎移植日至少1个优质胚胎率及持续妊娠率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

Wong等
[11]却主张，对于年龄＞35岁，COH第6～8天卵泡过小（直径＜10 mm），E2水平低（＜180 ng/L）或卵泡生长速度减慢（从每天增加1～2 mm减少至3 d
内增长不足2 mm）的患者可在COH过程中适量反向添加LH。

然而，在卵巢刺激过程中，如果卵泡过早暴露于相对高水平的LH中，可使小卵泡过早黄素化或闭锁，以致因卵泡成熟停止或卵子质量差而取消周期。

所以，应用
LH应严格掌握适应证，权衡利弊后应用。

2.3 添加睾酮睾酮在卵泡的生长中起着重要作用。

Suzuki等[12]首次在人类的卵
巢上发现了雄激素受体。

另外，大量的病理学和药理学研究模型都证明，睾酮在女性卵泡增殖和基础卵泡的生长方面有潜在的促进作用。

如多囊卵巢综合征（PCOS）以卵巢产生过多的男性激素为特点，这也许是睾酮在卵巢刺激作用中的典型模型。

另外，在PCOS患者生长的卵泡中颗粒细胞发生了过度增殖，同时类固醇的分泌
也相应增加。

因此，在早卵泡期添加睾酮可能会对小卵泡数量的增加有益，并可以提高卵巢对FSH的反应（睾酮可以提高FSH受体的敏感性）。

Qin等[13]通过对
1 260例患者的基础血清睾酮的回顾性研究，发现对于FSH水平高（＞10 IU/L）的患者来说，妊娠患者的血清睾酮水平高于未妊娠患者（P＜0.05），而对于FSH 水平相对较低（≤10 IU/L）的患者来说，睾酮水平在妊娠与未妊娠者之间的差别
无统计学意义。

此外，他们还发现基础睾酮水平与超促排卵时间和Gn的总用量呈负相关。

Bosdou等[14]的荟萃分析认为，就目前的数据而言，经皮睾酮预处理可以显著提高POR患者IVF的临床妊娠率和活产率。

Fanchin等[15]通过总结应用
睾酮改善POR的文献，认为虽然目前的研究都提示应用睾酮可以改善POR者的
卵巢反应性，提高卵子质量，进而提高妊娠率，但是在方法学上却存在诸多限制，如在睾酮应用剂量和持续时间上存在很大的争议，因此，仍需要大量的研究来确定睾酮的作用剂量与不良反应剂量以及长期增加卵巢内合适的睾酮浓度的策略，用以界定睾酮在POR者中的临床效用。

2.4 添加DHEA DHEA和DHEA硫酸盐（DHEA-S）是由肾上腺皮质网状区产生
的类固醇激素，是性激素（睾酮和E2）生成的中间产物，存在于育龄期女性的循
环中，随着年龄的增长，其在血清中的水平不断下降。

相比睾酮而言，DHEA的
耐受性较好，同时DHEA还可以增加血清IGF-1水平[16]。

因为GH被认为是通
过IGF-1的调节来提高卵子质量的，由此可以推测DHEA或许可以发挥相似的作用。

Casson等[17]首先报道将DHEA应用于POR患者可以改善其IVF周期结局。

近10年来，DHEA的应用受到了越来越多的生殖学者的关注。

Gleicher等[18]研究发现，120例POR患者应用DHEA（25 mg，3次/d）治疗30～120 d后，其血清中AMH水平随DHEA水平增高而增高，两者呈线性相关（P=0.002），此外，他们还发现，年龄＜38岁的POR患者血清AMH水平上升幅度大于年龄较大患者（38～45岁）。

Gleicher等[19]最近的一项回顾分析认为，目前所得的数据均表明添加DHEA可以改善POR患者的IVF/ICSI周期结局，DHEA的应用可以
改善POR患者的卵巢功能，通过降低非整倍体发生率提高妊娠率、降低流产率。

DHEA的大剂量应用的不良反应主要可引起患者的男性化、严重痤疮及面部多毛等。

目前中国市场缺乏DHEA，DHEA的应用多在欧美国家，亚太地区缺少实验
数据支持，所以DHEA的应用需要进一步的研究支持。

2.5 口服避孕药的预处理将口服避孕药（OC）用于IVF-胚胎移植（ET）助孕治疗中最初乃至今日仍作为调节月经周期、便于控制Gn的启动和取卵时间、达到有效地计划安排治疗工作的需要目的之一。

近10余年来，围绕OC预处理改善POR
患者卵巢反应性方面开展了深入的研究。

OC中的甾体激素对下丘脑-垂体-卵巢性腺轴产生负反馈作用，抑制晚黄体期内源性FSH的升高，使卵泡发育同步化，增
加成熟卵子数。

此外，还可诱导FSH受体的生成，提高卵泡对外源性FSH的敏感性。

同时增加E2受体表达并提高受体的敏感性，发挥雌激素生物学作用。

在一项POR患者OC预处理短方案超促排卵的研究中，所有患者（n=186）随机
分为2组，其中OC组（n=83）在超促排卵前1个周期予OC预处理，对照组
（n=103）不予OC预处理，结果发现OC组hCG日内膜厚度低于对照组，周期取消率高于对照组，而种植率和持续妊娠率低于对照组（均P＜0.05）[20]。

而Kim等[21]却在另一项OC预处理GnRH拮抗剂方案超促排卵的研究中发现，OC 预处理组与对照组相比，种植率和临床妊娠率差别无统计学意义（P＞0.05），而成熟卵子数、受精率和优质胚胎率显著增高（P＜0.05）。

OC预处理并非对全部POR患者有效，而是对某些POR者有效，而这“某些”患者之间是否存在共性不得而知。

且目前缺乏有力证据证明OC预处理可以改善POR患者的IVF周期结局。

因此，应进一步探索OC适用于哪些低反应患者。

2.6 E2预处理卵巢储备功能下降时，卵巢颗粒细胞分泌的抑制素减少，黄体期功
能降低，进而引起E2下降，对垂体的负反馈作用降低，首先自黄体中后期出现了FSH升高，部分敏感性高的卵泡募集提前，影响COH周期卵泡发育的同步性和卵母细胞质量。

Fanchin等[22]最早提出COH前1个周期的黄体期给予E2预处理，可降低早卵
泡期窦卵泡大小不一性，提高卵子质量、增加获卵数及可移植胚胎数。

E2在生殖
轴中产生负反馈作用，抑制GnRH的分泌，同时抑制GnRH反应性的表达。

Shastri等[23]通过一项回顾性研究证实，黄体期应用E2及GnRH拮抗剂方案与OC预处理小剂量亮脯利特方案相比，其可移植胚胎数显著增多，胚胎级别显著提高（均P＜0.05）。

Chang等[24]通过回顾性研究认为，补佳乐（4 mg/d）自超促排卵周期前黄体中期开始至hCG日与至超促排卵开始日相比，前者的优胚率及持续妊娠率略有升高，但差异无统计学意义。

Guivarc’h-Levêque等[25]研究认为E2对垂体的主要作用不仅依赖于剂量，而且更多地依赖于E2作用时间的长短，而且E2的作用时间越长，hCG日血清孕酮值越低，这可能与卵子质量的提高有关。

因此，要确定E2预处理的最佳作用持续时间及最合适的剂量需要更进一步的探索
研究。

3 小结
迄今为止，POR仍没有统一的诊断标准，这无疑对低反应的治疗增加了难度，并
且低反应者具体发病机制不清，无法对因治疗。

除了以上所述的改善POR的辅助治疗外，还有添加生长激素释放因子、吡啶斯的明、口服精氨酸以及来曲唑等。

有些情况下，卵巢对Gn刺激的低反应是不可逆的，卵泡池中可供募集的卵泡数不可逆性减少，所以提高卵子质量来改善低反应患者的妊娠率过低和活产率过低的情况也不失为一种有效方法。

但是，哪种方案是最佳，仍需大量的前瞻性研究加以探究。

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