IND和BA_BE研究的安全性报告要求

行业和研究者指导原则
IND和BA/BE研究的安全性报告要求
美国公共与卫生服务部
食品药品监督管理局
药品评价与研究中心（CDER）
生物制品评价与研究中心（CBER）
2012年12月
药品安全
行业和研究者指导原则
IND和BA/BE研究的安全性报告要求
从下面可以获得额外副本：
药品信息部，通信办公室，WO51，2201室
10903 New Hampshire Ave.
Silver Spring，MD 20993-0002
电话：301-796-3400；传真：301-847-8714
druginfo@
/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
或
食品药品监督管理局
生物制品评价与研究中心
通信、外联与发展办公室，HFM-40
1401 Rockville Pike，Suite 200N，Rockville，MD 20852-1448
ocod@；电话： 800-835-4709 或301-827-1800
/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
default.htm
美国卫生与公共服务部
食品药品监督管理局
药品评价与研究中心（CDER）
生物制品评价与研究中心（CBER）
2012年12月
药品安全
目录
Ⅰ．简介 (1)
Ⅱ．背景和要求的简要概述 (1)
A. IND安全性报告要求 (2)
B.对于BA和BE研究的安全性报告要求（21 CFR 320.31（d）（3）） (3)
Ⅲ．定义（21 CFR 312.32（a）） (3)
A．不良事件（21 CFR 312.32（a）） (3)
B. 可疑不良反应（21 CFR 312.32（a）） (4)
C. 不良反应5 (5)
D. 非预期的（21 CFR 312.32（a）） (5)
E. 严重的（21 CFR 312.32（a）） (6)
F. 危及生命的（21 CFR 312.32（a）） (7)
Ⅳ．安全性信息的审查（21 CFR 312.32（a）） (7)
Ⅴ．监控安全性数据库和提交IND安全报告 (7)
A. 严重和非预期的可疑不良反应（21 CFR 312.32（c）（1）（i）） (8)
B. 其它来源的发现（21 CFR 312.32（c）（1）（ii）和（iii）） (13)
C. 严重可疑不良反应发生增多（21 CFR 312.32（c）（1）（iv）） (14)
Ⅵ. 其它安全性报告问题 (14)
A. 可替代的报告准备（21 CFR 312.32（c）（3）） (14)
B. 研究者手册 (15)
C. 揭盲 (16)
D. 研究者报告（21 CFR 312.64（b）） (17)
E. 上市药物的调查研究（21 CFR 312.32（c）（4）） (19)
F. 向伦理委员会（IRB）报告不良反应 (20)
G. 安全性报告期间 (20)
H. IND年度报告和标识 (21)
Ⅶ. 提交IND安全性报告（21 CFR 312.32（c）（1）（v）） (21)
A. 报告识别和格式 (21)
B. 提交到哪里或如何提交 (23)
C. 报告的时间框架 (23)
Ⅷ.后续信息（21 CFR 312.32（d）） (24)
Ⅸ. 对于BA和BE研究的安全性报告要求 (25)
A. BA/BE研究安全性报告要求（21 CFR 320.31（d）（3）） (25)
B. 在非-美国地区进行的BA/BE研究 (26)
C. 如何和在哪提交报告（21 CFR 320.31（d）（3）） (26)
Ⅹ. 参考文献 (28)
附录A：不良反应领域 (29)
附录B：研究者和申办者的报告责任 (30)
行业和研究者指导原则1
IND和BA/BE研究的安全性报告要求
本指导原则即代表食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。

本指导原则不为任何人建立或赋予任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。

如果其他方法能够满足适用法律、法规的要求，您可以使用其他方法。

如果您希望就一种替代方法进行讨论，请与负责执行本指导原则的FDA工作人员联系。

如果您不能确定相应的FDA工作人员，请拨打本指导原则标题页所列的相应电话号码。

Ⅰ．简介
依据21 CFR 312.32、312.64（b）和320.31（d）（3）本指导原则旨在帮助申办者和研究者遵守研究用新药（IND）安全性报告和生物利用度（BA）及生物等效（BE）研究安全性报告的要求。

本文件就药品快速安全性报告的要求为申办者
和研究者提供指导原则，包括依据IND进行研究的人用药品和生物制品2Ⅱ．背景和要求的简要概述和免除
IND要求的接受BA和BE研究的药品。

本指导原则对安全性报告中使用的术语进行了定义，对何时和如何推进安全性报告给予了建议以及对其它申办者和研究者提出的安全性问题提供了意见。

FDA的指导原则文件，包括本指导原则，并不构成具有法定强制执行力的责任。

相反，指导原则描述了管理局目前对某个主题的见解，应单纯视为建议，除非引用了具体的法规或法律要求。

管理局指导原则中使用“应（该）”这个措辞，意思是建议或推荐，但不强制要求。

2010年9月29日，FDA发布最终规定，依据21 CFR第312部分修订了IND 安全性报告的要求，依据21 CFR第320部分对进行BA和BE研究的人员增加了安全性报告要求。

1本指导原则由FDA药品评价与研究中心（CDER）的医疗政策办公室与生物制品评价与研究中心（CBER）共同编写完成。

2对于本指导原则目的，除非另有说明，所有涉及“药物”或“药品”包括人用药品和生物制品也属于药物。

A. IND 安全性报告要求
依据以前的21 CFR 312.32（c ）（1）（i ）（A ）和（B ），与药品使用有关的任何严重或非预期的不良体验，以及实验室动物试验中的任何暗示对人体有重大风险的发现，申办者应按照IND 研究药品要求以书面IND 安全性报告形式告知FDA 和所有参加的研究者。

“与药品使用有关的”定义为“该体验可能是由药品造成这一情况具有合理的可能性”（以前的 21 CFR312.32（a ））。

尽管有这个定义，申办者经常报告，个别情况下，有些严重不良体验几乎没有理由相信是药物造成的。

例如，申办者经常报告：
●可能是潜在疾病体现的严重不良体验（例如，死亡率或主要发病率）
●通常发生在药品暴露的特定研究人群（例如，老年人群中的中风、急性心肌梗死）的严重不良体验
●严重不良体验即研究终点的情况（例如，研究正在评估药品是否可以减少这些事件的发生率）
这些类型的报告通常不提供实质信息（uninformative ）只报告单一事件（例如，未对治疗受试者和非治疗受试者的事件发生率进行比较），而且他们对开发研究用药品的安全性特征或受试者的保护没有实质性的贡献。

试图审查和评估这些不含必要内容的报告需要将FDA 、调查人员、伦理审查委员会（IRBs ）3依据21 CFR312.32改进的相关要求，对安全性报告使用的定义进行了修订并明确指出何时快速提交安全性报告。

这些要求对适合提交个体案例的情况，和应该进行汇总并与对照组案例进行比较且只在药品治疗组中更频繁发生不良事件时才提交案例的情况作出了区别。

遵守相关要求将提高所提交的信息是可以解释的可能
从其它工作中抽调出来，也是一种资源消耗。

申办者倾向于报告那些不提供实质信息（uninformative ）的个案似乎与对“与药品使用有关”定义中“和合理可能性”标准的解读有关。

对于上述不良事件类型的个案，一般都没有足够的证据表明不良事件是由药品使用造成的具有合理可能性。

这类事件将因此不能满足“与药品使用有关”的定义并且不应该按照IND 安全性报告进行报告。

3更多给IRB 的安全性报告的信息见本指导原则VI.F 部分。

性，并对研究性药品安全特性的研究和安全报告整体质量的改善有实质性贡献。

此外，减少不提供实质信息的报告数量可以增强申办者、FDA、研究者和IRB关注影响公众健康的安全性问题的能力。

因为法规要求以汇总的形式报告某些不良事件而非以个例形式，所以再产品研究期间收集和系统性评估安全性数据包括安全性数据的汇总对于申办者是很重要的（见V.A.3部分）。

B.对于BA和BE研究的安全性报告要求（21 CFR 320.31（d）（3））
依据先前的21 CFR 320.31，如果满足指定的条件（例如，由研究人员保存的和按要求返还FDA的任何受试物和标准品样品，按照21 CFR 56部分的机构审查要求和21 CFR 50部分的知情同意要求进行研究），依据312部分IND的要求对某些人体体内BA和BE研究进行了免除。

尽管这些研究不遵循21 CFR 312.32中IND安全性报告的要求，FDA也接收这些研究提供的关于在研药品的重要信息研究的安全性信息。

为此，针对免除IND要求的进行BA或BE研究的人员，最终规则包含依据21 CFR 320.31（d）（3）做出的安全性报告要求。

这些要求将帮助FDA监测药品的安全性，并能更好的保护入选BA或BE研究的受试者。

Ⅲ．定义（21 CFR 312.32（a））
IND安全性报告的规则介绍了含义明确和一致的术语和定义。

先前21 CFR 312.32（a）中“与药品使用有关的”的定义，或可引起如前所述的混乱，因此采用了新的定义来代替。

在本章节提到的定义，下面将进一步介绍和举例，附录A另外提供了三个术语之间关系的一种可视化的表示法。

A．不良事件（21 CFR 312.32（a））
不良事件指与人类使用药品有关的任何不良医疗事件，无论是否与药物有关。

不良事件（也指不良体验）可以是任何暂时与药品使用有关的不适宜的和意想不到的迹象（例如，异常实验室发现）、症状或疾病，并不意味任何因果关系的判断。

不良事件可以由任何药品使用（例如，非适应症使用，合并用药）以及任何给药途径、处方或剂量包括过量给药引起。

B. 可疑不良反应（21 CFR 312.32（a ））
可疑不良反应指不良事件由药品造成存在合理可能性的任何不良事件。

对于IND 安全报告的目的，“合理可能性” 指有证据表明药品和不良事件之间的因果关系。

不良反应，即由药物造成的不良事件，可疑不良反应与之相比具有确定因果关系的可能性较小。

依据21 CFR 312.32（c ）（1）（i ）报告的要求，FDA 通过提供下列可以表明药品和不良事件之间的因果关系的各类型证据的举例，明确了“合理可能性” 的含义。

●单一出现的罕见事件并已知与药物暴露密切相关（例如，血管性水肿、肝损伤、史蒂文斯-约翰逊综合征）
●一次或多次出现的不寻常事件与药物暴露相关，但是药物暴露人群罕见（肌腱破裂）
●临床试验中观察到的特殊事件汇总分析（例如已知的潜在疾病或研究条件下的结果或出现在研究人群的独立于药物治疗的其他事件）表明这些事件出现于药品治疗组比并行或历史对照组更加频繁。

可疑不良反应是所有药品造成事件具有合理可能性的不良反应的子集。

按照定义本身，和报告可疑不良反应的要求，是申办者评估所得证据并对药品实际造成不良事件的可能性做出判断的需要。

我们认为“合理可能性”因果关系的标准的申请与国际协调会议（ICH ）E2A 指导原则（“ICH E2A 指导原则”）4
4 ICH E2A 行业指导原则，Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for
Expedited Reporting ， 1995年3月，第 6-7页。

CDER 指导原则文件在互联网上获得的地址为讨论的因果关系是一致的。

然而，机构提示这一规则和ICH E2A 指导原则在谁对因果关系做出判断并对其负责方面有所不同。

本规则中申办者对因果关系做出判断并对其负责，而ICH E2A 指导原则推荐根据研究者或申办者的意见进行判断。

进一步的解释见本文件的V.A 和 VI.D.1部分。

/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 。

我们定期更新指导原则。

为了保证你有最新的指导原则版本，检查CDER 指导原则网站。

CBER 指导原则文件在互联网上获得的地址为/BiologicsBloodVaccines/GuidanceCompliance-RegulatoryInformation/Guidances/default.htm 。

C. 不良反应5不良反应指任何由药物造成的不良事件。

当有理由得出药物造成该事件的结论时，不良反应是所有可疑不良反应的子集。

D. 非预期的（21 CFR 312.32（a ））
如果事件没有在研究者手册中列出，或没有被列为观察到特异性或严重性；或者，研究者手册不需要或不可用的情况下，与修订的当前申请中的一般研究计划或其它地方所描述的风险不一致，那么这个不良事件或可疑不良反应可以认为是“非预期的”。

例如，根据这个定义，如果研究者手册只提到肝酶升高或肝炎，那么肝坏死就属于非预期的（更严重的后果）。

同样，如果研究者手册只列出了脑血管意外，脑血栓栓塞和大脑血管炎就是非预期的（更高的特异性）。

“非预期的”，如定义中所述的，也指在研究者手册提到的，与一类药品相关的或预期来自该药品的药理作用的，但是在研究中没有伴随该药品用药而发生的不良事件或可疑不良反应。

该定义完全依赖于研究中该药品的研究者手册（或者研究者手册不要求提供或不可获得的情况下，在一般研究计划中）所列的不良事件或可疑不良反应作为依据，以确定从临床试验或其它来源的报告中新获得的信息是否是属于非预期6
5
出于处方药标签的目的，术语不良反应定义的意思为“不良效应，与药物使用合理相关，可以作为药品药理作用的一部分出现或不可预见的出现。

该定义不包括药物使用期间观察到的所有不良事件，只包括那些有依据相信药物和不良事件发生之间有因果关系的不良事件”（21 CFR 201.57（c ）（7） 和201.80（g ））。

6对于在美国上市或批准的药品，通常把FDA 批准的处方药标签用作确定一个以报告目的事件属于是否非预期的基础。

这意味着在研药品的研究者手册中没有列出的事件认为是“非预期的”而那些列出的认为是“预期的”。

当收到新的不良事件信息，申办者有责任确定该事件用于IND 安全性报告的递交是否是“非预期的”。

在临床试验中，术语“预期的”使用有一些混乱，对于疾病治疗或研究人群，过去常被认为指“预测的”而不是“在研究者手册中列出的”。

例如，一些不良事件可以预测会作为某疾病的结果而发生或者在老年人群中发生（例如，癌症试验中癌症相关死亡、中风或老年人群中急性心肌梗死）。

然而，出于报告的目的，这些预测事件不是“预期的”因为他们没有在研究者手册中列出（例如，不会怀疑或肯定该受试药物导致了某些事件）。

本文件 V.A.3部分对监测和报告这类型预期事件有进一步的讨论。

研究者手册中列出的不良事件伴随同类药品用药出现的，或作为预期来自药品药理作用的，将认为是“非预期的”，直到在在研药品中观察到了这些不良事件为止。

例如，尽管血管性水肿预计会发生在一些暴露于血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂类的药品的患者中，而且作为伴随同类药品出现的血管性水肿将在研究者手册中进行描述，药物研究中观察到的一例血管性水肿应该认为是“非预期的”（用于报告的），直到其伴随研究用药物发生而将其列入研究者手册中为止。

E. 严重的（21 CFR 312.32（a））
按照研究者或申办者的观点如果不良事件或可疑不良反应被认为是“严重的”，它将导致下列结果：死亡，危及生命的不良事件，住院病人住院治疗或延长现有的住院治疗；持续的或明显的无行为能力或对正常生活能力的实质性破坏；先天畸形或先天缺陷。

可能不会导致死亡、危及生命的或可能认为严重需要住院治疗的重要医疗事件，基于适当的医疗判断，它们可能会危及患者或受试者，可能需要医疗或手术干预以防止出现上述定义中所列的任何结果。

这类医疗事件包括在急诊室或在家里需要强化治疗的过敏性支气管痉挛，不会导致住院病人住院治疗的血液恶液质或抽搐，或药物依赖的发现或滥用药物。

该定义允许申办者或研究者决定一个事件是否为“严重的”。

通过实际观察到的事件对研究者进行告知，而申办者可能会基于对药品及其作用的有更广泛的知识，以通报其对重大事件的评估。

因为严重不良事件对于确认重大安全问题至关重要，FDA相信考虑研究者和申办者两者的评估是重要的。

因此，如果申办者或研究者相信该事件是严重的，该事件必须被认为是严重的，并由申办者进行评估以便快速报告（21 CFR 312.32（a）和312.32（c）（1））。

我们提示“严重”的定义与ICHE2A指导原则稍有不同7 7ICH E2A，第4-5页。

（例如，FDA在“不会导
致死亡的重要医疗事件，危及生命的，或可能认为严重需要住院治疗，基于适当的医疗判断，它们可能会危及患者或受试者和可能需要医疗或手术干预从而防止出现上述定义中所列的任何结果”中使用“和”而不是“或”）。

在确定事件的严重程度上，我们同时接受采用FDA定义（例如“和”）或ICHE2A指导原则标准（例如，“或”）的申请。

F. 危及生命的（21 CFR 312.32（a））
如果按照研究者或申办者的观点，不良事件或可疑不良反应的发生将患者或受试者置于死亡的直接风险之下的，可以认为是“危及生命的”。

它不包括若以更严重的形式发生就可能会造成死亡的不良事件或可疑不良反应。

按照“严重的”定义，确定一个不良事件是否为危及生命的可以依据研究者或申办者的意见。

因此，如果两者都相信它满足危及生命的定义，出于报告的目的它必定认为是危及生命的（21 CFR 312.32（a））。

Ⅳ．安全性信息的审查（21 CFR 312.32（a））
申办者需要迅速审查所有药物安全性相关的信息（21 CFR 312.32（b））。

药物研发期间，不良事件信息通常由进行临床试验的研究者向申办者报告；然而，申办者可以从包括国内和国外不同来源获取新的安全性信息。

下面列出了一些来源的举例，来自任何其它来源的安全性信息也需要经过申办者的审查和评估。

●动物试验和体外研究
●临床和流行病学调查
●在科学文献中报道
●未发表的科学论文
●科学会议提出的信息
●来自外国监管机构的报告
●来自商业营销经验报告
●专业的会议提供的安全性信息
●境外自发报告
申办者的审查应该包括检查所有来源的数据，并决定信息是否符合快速报告的标准（见第V部分），以及定期评估所有累积数据以更新安全性信息和识别新的安全性信号。

申办者应该寻求某些类型的信息作为与药物安全相关的连续药物警戒的一部分。

例如，申办者应该以适当的频率进行定期文献搜索或研究设计搜集安全性信息并且如有需要对该信息进行报告。

Ⅴ．监控安全性数据库和提交IND安全报告
依据21 CFR 312.32（c），申办者需要在IND安全报告中（例如7或15天快速报告）尽快通知FDA和所有参与研究者来自临床试验或任何其它来源的潜在严重风险，并不能迟于申办者收到安全性信息和确定该信息有资格进行报告之后的
15个日历日（见Ⅶ.C部分IND安全性报告时限要求的讨论）。

依据所有该药品的IND或依据所有研究者的IND（21 CFR 312.32（c）（1）），参与研究者包括申办者为其提供药品的所有研究者。

包括例如根据IND所有美国和美国以外地区的参加研究性药品临床试验的研究者，和所有申办者提供研究用药品的，依据他们自己的IND进行研究的研究者。

此外，申办者必须识别每个IND安全报告中所有先前提交给FDA的所有关于相似的可疑不良反应的IND安全性报告，而且必须根据以往的、相似的报告或其他任何相关信息分析可疑不良反应的重要性（21 CFR 312.32（c）（1））。

该分析必须包括来自申办者持有的所有IND的相似报告和其他申办者已知的相关信息（21 CFR 312.32（c）（1））。

申办者应该评估其它相关报告中的可疑不良反应或不良事件，包括那些发生于安慰剂或阳性对照组的和那些发生于上市前和上市后研究中的。

申办者应该继续进行安全性评估，包括定期审查和分析他们的整体安全性数据库，不仅出于IND安全报告的目的，而且应更新研究者手册、方案和新安全信息的知情同意书（见Ⅵ.B.2部分关于更新研究者手册的信息）。

按照21 CFR 312.3（b）的定义，申办者-研究者需要符合申办者和研究者责任（依据21 CFR 312部分）。

关于依据21 CFR 312.32部分的安全性报告，包括检查来自科学文献报告和来自国外商业营销经验的报告的数据。

机构承认申办者-研究者可能不能获得由商业申办者或其他申办者-研究者持有的完整安全性数据，但是申办者-研究者有责任评价所有已获得的安全性信息。

为了保护受试者，我们建议提供药品的实体或接受药品的实体应该互相分享安全性信息。

一旦满足任何下列标准申办者必须提交IND安全性报告：
A. 严重和非预期的可疑不良反应（21 CFR 312.32（c）（1）（i））
申办者必须在IND安全性报告中报告所有严重和非预期的可疑不良反应（包括阳性对照）（21 CFR 312.32（c）（1）（i））。

提交IND安全性报告前，申办者需要保证该事件满足下列三个定义：
●可疑不良反应
●严重的
●非预期的
如果不良事件没有满足所有三个定义，就不能按照IND 安全性报告提交8●对于研究者对因果关系作出肯定的评价的事件，但是申办者未找到证据表明药物和事件之间具有因果关系的情况，申办者不应予以报告。

●对于研究者对因果关系作出否定的评价的事件，但是申办者有证据表明药物和事件之间具有因果关系的情况，申办者应予以报告。

研究者的因果关系的评估应该包含在提交给申办者的报告中。

如果研究者未提供因果关系的评估，且申办者无法获得，或者如果研究者对因果关系评估为未知，申办者应该在研究者未评估的情况下对该事件予以评价。

为了帮助申办者确定不良事件是否满足可疑不良反应的定义，依据21 CFR 312.32（c ）（1）（i ）的要求，申办者只在有证据表明药品和不良事件之间的因果关系且提供了如下所述的相关证据的情况下，向FDA 进行报告：
1. 个别事件（21 CFR 31
2.32（c ）（1）（i ）（A ））
某些严重不良事件因为其罕见性而且已知与药物暴露关系密切，对于个别案列是有意义的。

这些情况包括血管性水肿、血液恶液质、横纹肌溶解、肝损伤、过敏反应和史蒂文斯-约翰逊综合征。

这些不良事件中，即使只发生了一例，也可以满足“可疑不良反应”的定义（即，药物造成该事件具有合理可能性）。

决定不良事件是否满足“可疑不良反应”的定义通常是最困难的抉择，但是这个决定对于避免提交无实质信息的IND 安全性报告非常重要。

申办者应该评估可用信息和决定药品造成的不良事件是否具有合理可能性，并且该事件是否满足“可疑不良反应”的定义。

可疑不良反应必须在IND 安全性报告中迅速报告，如果它也满足“严重和非预期的”定义（21 CFR 312.32（c ）（1）（i ））。

依据21 CFR 312.64，研究者需要提供报告给申办者的每个严重不良反应的因果关系评估。

对于非预期的严重事件，申办者应考虑研究者的因果关系评估，但应仅对于申办者确定的由药品造成的不良事件具有合理可能性的情况提交IND 安全性报告，而不应考虑研究者的因果关系评估（见附录B 阐明申办者和研究者报告责任的一张图）。

例如：
8不良事件也必须按照定期报告规定（一旦适用）进行报告（例如，21 CFR 312.33 IND 年未满足在IND 安全性报告中报告标准的度报告）。

2.一次或多次发生（21 CFR 312.32（c）（1）（i）（B））
在研究人群中罕见的严重不良事件发生一次或为数不多的几次，通常与药物暴露无关，也可能是有意义的。

如果事件的发生与其它明显表明因果关系的因素有关（例如，很强的时间关联性，停药后再次用药时不良事件的重现），则即使是单一事件也有足够说服力在IND安全性报告中进行报告。

通常，需要一项或多项研究中某项不良事件多次的发生，申办者才能确定该事件由药物引起具有合理可能性。

比如年轻人的腱断裂或心脏瓣膜病变，或者健康婴儿的肠套叠。

3.具体事件的汇总分析（21 CFR 312.32（c）（1）（i）（C））
可以预期某些严重不良事件发生于特定研究人群中，而非依赖于药物暴露。

这些事件包括潜在疾病的已知结果或研究的条件（例如，症状，疾病进展）和不太可能与潜在疾病或研究的条件相关的事件，但在特定研究人群中常见，且不依赖于药物暴露（例如，老年人群中的心脑血管事件）。

前者包括在癌症患者试验中观察到的非急性死亡。

后者包括老年患癌人群长期试验中观察到的急性心肌梗死。

尽管这些严重不良事件满足21 CFR 312.32（a）“非预期”的定义，由于它们未在研究者手册中列出（见Ⅲ.D和Ⅵ.B部分），因为作为单一事件，可能不能确定药物造成该事件的合理可能性，所以不能保证这些事件将按照个体事件快速报告。

由此，这类事件不能满足可疑不良反应的定义。

按照312.32（c）（1）（i）（C）部分要求，当对临床试验中观察到具体事件进行的汇总分析表明这些事件在药物治疗组的发生频率高于并行对照组时，需要在IND安全性报告中进行报告。

随机对照不可用的情况下，估算是否高于对照人群的比例将基于其它未接受药物的分组，例如一般人群或关于人口统计和疾病状态相似但未接受试验药物的药物人群（例如，历史对照）。

具体事件的汇总分析应该反映来自所有相关研究的信息。

因此，汇总分析应该应用于单个研究（事件数量足够多的情况下）和贯穿所有相关研究，包括贯穿药物IND各阶段，从而确定是否满足快速报告的标准。

下列建议旨在帮助申办者开发方案和监控安全性数据库。