植入给药制剂PPT课件

植入给药的特点
• 作用时间长 • 释放药物经皮下吸收直接进入血液循环起
全身作用 • 避开首关效应 • 生物利用度高
植入给药的缺点
• 需要医生进行手术，给使用的病人带来痛 苦
• 植入剂可能移动以致不可能取出 • 植入剂还有可能产生多聚毒性反应
植入给药制剂的类型
• 生物降解性植入剂 • 非生物降解性植入剂 • 眼用药物植入剂 • 其他部位植入剂
微球制备工艺的预试
• 称取适量PLA，超声溶于挥发性溶剂醋酸乙 酯，加入一定比例的5-Fu微晶，超声混匀作 油相，用16号针头缓缓注入到均匀搅拌的5Fu饱和的1%PVA水相中使其乳化，降低转速 至有机溶剂挥尽微球固化完全，用0.45um 微孔滤膜减压过滤，去离子水洗涤3次，真 空干燥48h。结果载药量仅6.65%，包封率 41.4%，未达到满意要求。
• 临床发现，实体瘤的血管结构完全不同于 正常组织，肿瘤里静压中心高、外围低， 形成了所谓的Jain’s屏障，可阻止各种抗癌 药物进入实体瘤内，使瘤细胞内药物打不 到有效治疗浓度，治疗效果远低于液态瘤 甚至完全无效。因此，临床提出制备植入 型抗癌制剂的要求。
药物
• 5-氟尿嘧啶化学名为5-氟-2,4-嘧啶二酮，是 略溶于水的时间效应性抗代谢的肿瘤药物 ，已广泛用于癌症治疗，其局部浓度维持 时间与疗效呈正相关，但5-Fu血浆半衰期短 ，需要频繁给药，毒副作用大，病人顺应 性差。
• 阿片类戒毒者最大的难关是复吸，据各国 统计，戒毒后半年内的复吸率高达95%。纳 曲酮属麻醉药受体拮抗剂，它一方面可以 消除服用海洛因的快感，避免正性强化作 用；另一方面可以预防病人再次对海洛因 产生身体依赖，避免负性强化作用。用药 一段时间后，能够逐渐消除病人对海洛因 的渴求。但目前此药口服无效，需要每天 注射给药一次，或数次，才能维持有效地 血药水平，而且需要连续用药数月或更长
纳曲酮
• 此小球PLA/PGA比值为90/10，载药量为70% ，在动物体内释放80%的麻醉药拮抗活性达 30天以上。若将纳曲酮改为其双羟水杨酸 酯，并将小球改为涂有聚乳酸膜的小棒， 作用更加持久，80%拮抗作用从30天延长到 140天。
非降解性植入剂处方工艺设计
卡氮芥-聚酸酐埋植控释片
• 恶性胶质瘤是浸润速度很快的脑部肿瘤， 绝大多数病人经手术放疗等传统方法治疗 后，很容易复发，一般存活期为1年。用化 疗方法治疗，由于存在血脑屏障，药物很 难进入脑内。将卡氮芥与聚酸酐做成直径 为14mm、厚度为1mm的薄片，病人切除脑 部肿瘤后，在手术部位植入6-8片，控释片 在颅内可持续给药达3周，植入部位周围药 物浓度为静脉给药的4-2000倍。经临床试验 ，治疗复发性脑胶质瘤有较好的疗效。
• 当乳化温度分别为10-30℃、0-4℃，而挥发 温度固定为10-30℃时，分别得载药量为 6.32%，10.63%，包封率40.67%、71.73%， 故以10℃以下乳化、室温挥发为好。
搅拌方式和挥发速率
• 乳化用电动机械搅拌时，PLA黏附于搅拌桨 上，成球率低，用磁力搅拌时在固化过程 中有球破裂的现象，故将二者结合，先用 磁力搅拌乳化，再用机械搅拌使微球逐渐 固化；当改变机械搅拌的速率来控制挥发 的速率时，用第三和第六挡时，载药量分 别为8.21%和4.31%，包封率分别为55.10% 和28.64%。
乳化剂的浓度
• 当外相未加5-Fu饱和时，PVA用量0.5%、 10%时，包封率分别为42.88%、16.27%，载 药量分别为6.56%和2.46%。
成球材料聚乳酸的浓度
• 当PLA为3%、10%浓度时，载药量分别为 7.13%，10.33%、包封率分别为51.00%和 78.92%，产率分别为46.39%和85.00%。
非生物降解型植入剂
• 左炔诺孕酮硅橡胶管植入剂 • 抗炎药硅橡胶植入剂
眼用药物植入剂
• 眼用药物植入剂指将药物与高分子材料混 合制备成一定制剂或装入微型装置中，手 术植入到眼部，从而使得药物缓慢、持续 的释放。对于眼后段疾病治疗，如增值性 玻璃体视网膜炎、巨细胞毒性视网膜炎等 ，常规制剂难以有效地穿透角膜进入病变 部位而达到治疗效果。
庆大霉素-聚酸酐埋植剂
• 慢性骨髓炎是骨科棘手的顽症，复发率高 ，抗生素静注难以到达骨髓部位。将庆大 霉素与聚酸酐P经模压法制成3mm*12mm的 棒剂，植入局部后，药物可缓释进入病灶 ，疗效显著。由于骨架材料可自动吸收， 药物释放完后无需二次手术。该新剂型在 美国已进入二期临床研究阶段。
聚乳酸羟基乙酸埋植型缓控释植 入剂
聚乳酸羟基乙酸埋植型缓控释植 入剂
• 将纳曲酮溶入PLGA的二氯甲烷溶液中，采 用液中干燥法制成直径1.5mm的小球，内含 标记药物，在37℃的缓冲盐溶液中进行体 外释药试验。另外，将小球植入猴子和小 鼠皮下，测定尿和粪的放射活性，发现其 累计释放百分率与时间的关系体内外很相 似，仅开始释放时，两种动物体内释放均 稍慢。
植入给药制剂
植入给药制剂
一：概述 二：类型 三：处方与工艺设计 四：质量控制与评价
概述
• 植入给药制剂又称植入给药系统（IDDS）， 是经手术植入皮下或经针头导入或无针头 喷射导入皮下的控制释药制剂，又称皮下 植入控释剂型。
优点
• 与经皮给药相比，植入给药不受表皮角质 层的吸收屏障限制
• 不像口服给药会由于胃肠道吸收和肝脏的 首关效应而造成生物利用度的降低
埋植型缓控释植入剂
• 可生物降解埋植剂用生物降解聚合物做成 不同形状的剂型，如柱、棒、小丸或片剂 ，经外科手术植入体内，药物在体内可以 缓慢释放，药物释完后，骨架可自动吸收 。
非生物降解型植入剂
• 除了生物可降解型植入剂外，临床上广泛 使用的皮下埋植剂为生物相容、生物不讲 解型植入剂。常用硅橡胶、聚酰胺等材料 。在药物基本释放完全后，必须经手术取 出。这类植入剂开始释药略快，部分释药 以后，在不降解材料内形成空区，余下的 药物需经更长的途径才能扩散释放，释药 速率不断缓慢降低。
注射控释制剂具有长效、避免受食物和 同服药物及肝首关效应影响等特点，从而 使一些在胃肠道内不稳定的药物，需长期 服用的药物开发成非胃肠道给药制剂，同 时也可为半衰期较短的、易水解等药物提 供适合的给药途径。
缓控释注射剂
• 已经上市的以生物降解材料为载体的注射 性植入剂有左旋炔诺酮、卡莫斯汀等。第 一个用生物降解聚合物制成的微球注射剂 是麻醉药拮抗剂，随后一些药物，如抗精 神病、抗肿瘤、抗生素、抗炎药物的微球 注射剂也有不少研究报道。
眼用药物植入剂
• 植入膜剂 • 植入小片 • 蚀解型植入剂 • 玻璃体内植入微球
其他部位植入剂
• 牙周植入剂 • 骨近端植入剂 • 颅内植入剂 • 放射粒子植入剂 • 化疗药物粒子植入剂 • 中药皮下植入剂
植入剂处方与工艺设计及实例
• 生物降解型植入剂处方与工艺设计 • 非生物降解性植入剂处方与工艺设计
• 化疗药物植入剂也是人们关注的热点。植 入剂提供了一种新的治疗方法，在提高肿 瘤部位有效药物浓度和延长药物与癌细胞 作用时间的同时，使临床化疗总用药量大 幅度下降，基本消除了现行化疗方法的全 身性毒副作用。下面以5-氟尿嘧啶聚乳酸植 入型微球为例，介绍植入型注射剂的处方 设计、工艺及其影响因素。
临床情况
投药量
• 投药量为5.30%、10.04%、19.88%、29.68% 时载药量分别为4.92%、9.50%、13.37%、 8.33%，包封率分别为92.8%、94.62%、 67.25%、28.07%。
球面设计优选制备工艺优化
• 进一步采用球面设计寻求最优因素值。以 投药量、乳化剂用量及水相/油相的体积比 为三个因素，确定其可行的水平范围，通 过球面设计综合考察各因素对微球各指标 的影响，确定了最优工艺条件： 5-Fu 10%17% ,PVA 0.5%-1.0%。
处方与工艺
• 将5-氟尿嘧啶加入10%聚乳酸醋酸乙酯溶液 中，超声混悬均匀，用16号针头缓慢注入 预冷至10℃以下5-Fu饱和的1%PVA水溶液中 ，搅拌乳化10min后改用四叶搅拌桨以 300r/min速率搅拌5h，静置24h，过滤，纯 化水洗3次，抽干后真空干燥48h，既得类 白色粉末状植入型微球，平均粒径为 48.22um，跨距0.45，三批载药量10.25%， 包封率约为68.31%。
缓控释注射剂
英国Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物将 激素类似物、高舍瑞林共熔，经挤出-剪切 法制成微小圆柱体，含药量3.6mg，直接装 入一种特殊的针筒中部，使用时经针筒活 塞可直接将该含药的微球推注入病人腹部 皮下埋植。药物在体内可缓释28天，用于 前列腺癌及某些妇科疾病的治疗
缓控释注射液
单因素试验制备工艺优化
• A：相体积比。 当油相与水相的比分别为 1/10,1/20,1/40时，获得的载药量分别为 3.44%，9.44%，7.08%，包封率分别为 22.65%，65.83%，47.48%，产率分别为 44.77%、75.87%、76.83%，综上，相体积 比在1/20为佳。
温度
生物降解型植入剂处方与工艺设 计及实例
缓控释注射剂：
研究最早也最成功的多肽缓释微球注射剂 是黄体激素释放激素类似物，这类长效注 射剂用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤、 性早熟及前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性 疾病。常规注射剂需要每日给药，一个治 疗周期为3-6个月；而微球注射剂在体内可 缓释药物达1个月，甚至1年时间。
体外释放与动物试验
• 由于肿瘤部位PH较正常组织低个PH单位， 因此，选用PH为7.2的缓冲盐溶液作体外释 放介质。微球体外释药半衰期比原药延长 约168倍，释放时间比原药延长近20倍。植 入Lewis肺癌小鼠，抑瘤率可达60.6%。原药 为37.7%。
埋入型控缓释植入剂
• 聚酸酐埋植型缓控释植入剂。聚酸酐作为 一类生物降解聚合物，在药物控释领域应 用的主要是聚1，3双丙烷-癸二酸、聚富马 酸-癸二酸等少数几种。1996年，FDA已批 准用聚酸酐为骨架材料与抗肿瘤药物制成 商品名为Gliedel的片剂用于恶性胶质瘤术后 复发的预防与治疗。该制剂已获欧美十多 个国家批准用于临床。聚酸酐作为埋植剂 ，较成功的范例还有以下几种。
材料
• 以生物相容、生物降解的聚合物聚乳酸为 材料，该材料在体内降解时间较长，美国 FDA已批准其可用作缓释微球材料。我国正 在审批中。
方法
• 对亲水性药物，制备微球的方法有溶剂-非 溶剂法、喷雾干燥法和液中干燥法等，结 合材料考虑，可选用液中干燥法，制成导 向瘤体内的植入型氟尿嘧啶微球。液中干 燥法常用二氯甲烷为有机溶剂，将脂溶性 药物制备微球的工艺简便易行，但对水溶 性或略溶于水的药物不宜采用。因二氯甲 烷对5-Fu的溶解度较小，考虑改用低毒的有 机溶剂乙酸乙酯，虽然其沸点较高，挥发 较慢，但对5-Fu溶解度大，利于提高载药量
生物降解性植入剂
缓控释注射剂用生物降解聚合物作为药物 载体，是目前国际药学领域研究的热点。 这类制剂既可以注射给药，也可以植入给 药。药物在体内可以控制释放，最后载体 可为机体所吸收，避免了采用手术取出的 麻烦与不便。
缓控释注射剂
又称为可注射的埋植剂。近年来，控释 制剂已经由固体控释制剂向凝胶或液体控 释制剂发展，由口服控释制剂、透皮控释 制剂向注射型长效控释据5-Fu溶于水的特点，先采用液中干燥法 制备，预试验发现，5-Fu在内外油相中均不 溶，而仅以微晶形式吸附于微球外部，载 药量也仅为1.41%，球内几乎未载入药物。 因此采用改进的O/W型乳化挥发法，即用5Fu饱和的水溶液作外水相以防止药物进入 水相，提高载药量和包封率。
• 不像静脉给药会由于作用时间短而需要频 繁注射
自身优点
• 用植入方式给药，药物容易到达体循环， 而其生物活性高；释药剂量较低且速率均 匀，释放为吸收的限速过程，故血药浓度 较平稳，又可持续数月甚至数年；
• 皮下神经分布较广，对外来异物反应小， 植入后的刺激和疼痛较低；一旦将植入物 取出，机体即可恢复。这种给药系统常用 于避孕、治疗癌症或慢性关节炎等。