成纤维细胞生长因子13的研究进展

成纤维细胞生长因子13的研究进展
作者：戴江波安宁张文亮吕淑楠王旭
来源：《健康周刊》2017年第29期
【摘要】成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）13，是对人类卵巢细胞进行高通量测序得到的产物[1]。

FGF13因其N端缺乏典型的分泌序列，无法被分泌到细胞外，也无法与FGF受体的胞外端结合，又被称为成纤维细胞生长因子同源性因子（Fibroblast Growth Factor Homologous Factors，FHFs）2[2]。

本文探讨了FGF13的结构特点，FGF13在神经、肌肉发育中的影响以及在疾病中的表达。

【关键词】成纤维细胞生长因子13；结构；生理学功能；疾病
1 FGF13的结构特点
1.1 FHFs家族成员
FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14作为成纤维细胞生长因子家族中的一类特殊成员，因为在结构上与其他FGFs家族成员存在差异，又被称为成纤维细胞生长因子同源性因子。

FHF-3、FHF-1、FHF-2、FHF-4共同构成FHFs亚家族[3]。

FHFs亚家族成员与FGFs家族成员间的同源性仅有30%-50%，而FHFs亚家族成员间的同源性高达60%-70%，FGF-13与 FGF-8氨基酸水平相似度高达70%[4]。

FHFs亚家族成员与FGFs其他家族成员在结构上有不一样的特性，FHFs亚家族的四个成员只有一个共同的核心区域[5， 6]，研究表明该核心区域为晶体结构域[7]。

此外，该家族成员的N端上缺乏分泌信号序列，因此不能被分泌到细胞外，都储存于胞内，也不能与FGF受体胞外端结合进一步激活。

故FHFs也称为细胞内的成纤维细胞生长因子。

1.2 FGF13的结构与表达
FGF-13是人类卵巢癌细胞文库高通量测序的分子克隆产物。

FGF-13的编码蛋白质由216个氨基酸组成，分子量为22KDa[1]。

FGF13 N末端存在由23个氨基酸组成的疏水区，缺乏自身的信号分泌序列，因此FGF13不能被分泌到细胞外[8]。

FGF13主要表达于发育期和成熟期的神经系统中[8， 9]，定位于人类和小鼠X染色体上q26段[10]，在哺乳动物许多组织中都能被检测到，尤其在鸡和鼠的神经胚胎中高度表达[11]，而在非神经系统中的表达却十分有限，主要存在于胚胎嗅球上皮细胞和心肌细胞等类似神经元的具有电生理兴奋的细胞中[8]。

每种FHFs具有一个或多个转录位点，所以每种亚型就具有一个或多个空间剪接体。

FHF-2具有FHF2S、FHF2U、FHF2V、FHF2Y和FHF2VY等5种空间剪接体[2]。

2 FGF13的生物学功能
2.1 FGF13在神经发育中的影响
FHF亚家族在大脑发育过程中广泛表达，FGF13的表达水平是其亚家族其余成员的5倍左右[10]。

FGF13作为一种微管稳定蛋白，参与微管的结合，具有聚合微管蛋白和稳定微管，保护微管免受降解的功能。

在小鼠的海马神经发育过程中，FGF13基因的缺失会导致小鼠海马齿状回结构发育异常，并且导致海马齿状回颗粒下层的神经元细胞的产生减少，但并不会影响星型胶质细胞的产生[12， 13]。

小鼠缺失FGF13会导致其记忆力与学习能力的减弱[4]。

在外周神经中，FGF13可以与电压门控钠离子通道Nav1.6蛋白结合，进而影响嗅觉神经元的动作电位的传递[14]。

此外，FGF13调节通过影响SoxD-MEK5-ERK5-Xngnr1 通路从而影响非洲爪蟾的神经元分化[8]。

2.2 FGF13在肌肉发育中的影响
研究发现在鸡肢芽发育过程中，FGF13有较高表达，能够促进肢芽祖细胞的发育和分化[15]。

通过基因芯片研究发现，FGF13 基因在小鼠腿肌中的表达水平明显高于眼外肌。

在人类的BFLS （Borjson-Forssman-Lehman）症中FGF13在病人的脑和骨骼肌中均呈高表达趋势[10]。

在研究舌肌发育时，发现在小鼠胚胎发育的过程中，存有FGF13等一些FGF家族成员高表达的现象[16]。

FGF13能够诱导主动脉平滑肌的生长[17]，在成肌分化过程中，FGF13 下调了Spry1蛋白的表达，通过磷酸化激活ERK1/2通路，导致C2C12细胞分化受到抑制。

在成肌细胞C2C12的增殖过程中FGF13通过下调 Spry1 的表达提高了 p27基因的表达水平，通过进一步抑制 CyclinE 蛋白的表达来抑制C2C12细胞的表达[18]。

FGF13 在肌肉损伤后的修复过程中发挥负调控的作用，通过增加局部损伤的炎症细胞数目，使成肌相关基因MyOG表达降低，进而减缓肌肉修复速度[19]。

3 FGF13与疾病的相关
研究表明，FGF13是成年大鼠心室肌细胞里表达最多的亚型[20]。

FGF13在成年的鼠心室肌的肌膜与Na 1.5 Na+ V通道结合，成为构成电压依赖性钠通道（voltage gated sodium channel，VGSC）的一个亚基。

VGSC 通过介导快速、瞬时的内向钠离子流进入细胞而产生和传播动作电位、控制动作电位时程及心肌细胞的兴奋性。

敲除小鼠心肌细胞中的FGF13，可以发现NaV 1.5功能丧失[20]。

同时肌膜细胞表面生物素化实验表明，敲除FGF13后，NaV 1.5蛋白缺失45%。

所以FGF13是成人心室肌细胞中的Na+通道的有效调控因子，而FGF13的缺失将导致NaV 1.5上的孔道亚单位SCN5A的突变，降低钠通道在细胞膜上的表达，从而导致Brugada综合症[21]。

FGF13与心律失常性疾病以及其他心肌病相关[22]。

FGF13定位于人类和小鼠X染色体上q26段，其遗传变异可能引起BFLS综合症。

男性X 染色体上的FGF13缺失将引发Wlidervanck综合症。

敲除后的小鼠学习和记忆能力减弱，FGF13被认为可能是“X-连锁智障综合症”的致病基因[23]。

此外，FGF13被认为是先天性遗传多毛症的致病基因[24]。

实验发现，FGF14基因缺失将导致小鼠的小脑共济失调和运动障碍。

单独敲除FGF12只表现出肌无力现象，且程度不如单独敲除FGF14。

但同时敲除FGF12与FGF14，小鼠出现了
与单独敲除FGF14相似的现象，并且程度加深。

相似的，人FGF14基因的突变导致早发型脊髓小脑共济失调[5]。

解剖学实验揭示了FGF13的缺失抑制了神经元的表达，从而增强了海马体局部回路的兴奋，进一步导致癫痫[25]。

同时，过表达的FGF13蛋白将限制肿瘤细胞核糖体RNA的产生，抑制蛋白质的合成，避免了致癌基因的驱动[26]。

例如在人体前列腺癌中FGF13表达水平显著提高，FGF13的表达量可以作为临床上前列腺癌的一项临床指标[27]。

4 其他
研究发现，鼠毛囊的诱导和形成过程中，FGF13较高表达，推测其可能在此过程中发挥重要作用，金旻等发现FGF13参与了毛囊隆突部损伤修复 [28， 29]。

敲除大鼠背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）将导致热痛及机械刺痛阈值显著提高[25]。

5 结语与展望
成纤维细胞生长因子在多种细胞和组织中主要具有促进细胞增殖、迁徙、分化以及血管再生等生物学功能[30]。

FGF13作为成纤维细胞生长因子家族的一员，与FGF家族其余成员在结构上存在相似性，尤其与FGF8在氨基酸水平上相似度高达70%，它们在生理作用上或许有着更多的相似性。

此外FGF13被广泛认为能够调控神经发育，引起一系列神经性疾病，但是FGF13如何与相关蛋白作用，机理仍然不清楚。

FGF13基因的突变也会导致遗传方面疾病的发生。

因此随着对FGF13研究的不断深入，人们将能够更好的阐明这些疾病的机理，并且提高治疗效果。

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