追赶生长大鼠SIRT1-PPAR-α相关肝脏胰岛素抵抗的机制及饮食干预

追赶生长大鼠SIRT1-PPAR-α相关肝脏胰岛素抵抗的机制及
饮食干预
谷成英;贺艳菊;王朝迅;曾艺鹏;周里钢
【摘要】目的研究高脂饮食喂养的追赶生长大鼠肝脏SIRT1-PPAR-α相关的肝脏胰岛素抵抗机制及低热卡饮食干预作用.方法在较长时间热卡限制后,根据体重匹配高脂饮食量喂养大鼠,建立追赶生长大鼠动物模型.用随机对照法将大鼠分为对照组(n=8)、高脂追赶生长模型组(n=8)及饮食干预组(n=8).观察低热卡饮食干预追赶生长大鼠的生长情况及口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰岛素释放功能(insulin releasing function,IRT)的状况;动物处理后,肝脏免疫组化HE染色,通过透射电镜技术观察肝细胞形态及超微结构.采用Western blot及real-time PCR方法,分别检测肝脏SIRT1、NF-KB、FGF21及PPARα、PGC-1a 基因水平.结果与对照组相比,追赶生长大鼠组早期OGTT及IRT异常,随后胰岛素曲线下面积、胰岛素抵抗指数、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显增高,肝细胞SRIT1、FGF21蛋白及PPAR-α表达下降,NF-KB蛋白明显增加,肝脏出现明显的脂肪变性、线粒体病变;饮食干预组大鼠体重显著减轻,肝脏指数及内脏脂肪明显改善,肝细胞结构明显改善,但仍有炎性细胞浸润、线粒体轻度异常,核膜较厚但完整;LDL-C明显降低,SIRT1明显增加;FGF21增加、NF-KB降低,但差异无统计学意义.结论肝细胞乙酰化水平增高所导致的糖脂代谢相关分子表达异常,可能是导致大鼠追赶生长后肝脏胰岛素抵抗及胰岛素释放功能异常的重要机制;低热卡饮食干预有可能通过改变大鼠体内乙酰化水平防止2型糖尿病的发生.
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2015(042)004
【总页数】7页(P444-450)
【关键词】追赶生长;大鼠;去乙酰化酶;肝脏;饮食
【作者】谷成英;贺艳菊;王朝迅;曾艺鹏;周里钢
【作者单位】复旦大学附属浦东医院内分泌科上海201399;复旦大学附属浦东医院内分泌科上海201399;复旦大学附属浦东医院内分泌科上海201399;复旦大学附属浦东医院内分泌科上海201399;复旦大学附属浦东医院内分泌科上海201399
【正文语种】中文
【中图分类】R589
追赶生长是指营养缺乏导致的生长抑制在营养恢复后可出现代偿性生长，在发展中国家普遍存在。

动物研究表明，追赶生长大鼠发生基因的表观遗传学改变，如肝细胞过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子－1（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator－1，PGC－1）和肉毒碱脂酰基转移酶的基因组蛋白H3／K9乙酰化水平增加，可引起PGC－1α的增加及肉毒碱脂酰基转移酶表达降低，可导致肝糖输出增加及肝细胞脂肪酸B氧化障碍，引起肝脏糖脂代谢紊乱［1－2］及脂肪肝，后者是我国2型糖尿病的独立危险因素。

因此，研究追赶生长导致2型糖尿病的机制对于我国2型糖尿病的早期防治至关重要。

SIRT1通过感受细胞内NAD＋水平而活性受到调节，具有组蛋白去乙酰化和非组蛋白去乙酰化作用，非组蛋白包括PGC－1α／过氧化物酶体增殖活化受体α（peroxisome proliferator activated receptorα，PPARα）、核因子－κB （nuclear factor－kappa B，NF－κB）等分子［3］。

主要在肝细胞合成的糖脂
代谢调节因子成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21），通过作用于肝细胞 PPAR－α受体而受到调节［4－5］，调节FGF21可通过磷酸
化的ERK1／2／GLUT1信号通路而改善肝细胞胰岛素抵抗，可促进胰腺胰岛素的分泌［6］。

因此，SIRT1－PPARα／PGC－1α－FGF21 或SIRT1／NF－κB的
作用环节可反应肝细胞乙酰化对肝脏糖脂代谢、免疫炎性反应和胰岛素分泌过程的影响。

追赶生长状态下，SIRT1如何通过肝脏乙酰化水平影响胰岛素抵抗及SIRT1在饮食干预中的作用如何，其机制不明。

因此，本研究以普通饮食为对照组，通过观察肝细胞 SIRT1－PPARα／PGC－1α及下游相关分子的变化，研究追赶生长导致脂肪肝改变、胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱的影响机制以及低热卡饮食的干预机制，这对于防止2型糖尿病的发生有着重要意义。

材料和方法
动物模型 6周龄SPF级雄性SD大鼠24只，体质量140～160 g，饲养于同济大学动物实验中心，室温控制在（22±1）℃，昼夜节律为12 h：12 h。

适应性喂养1周后，分别单笼喂养，自由饮水。

大鼠随机分为3组，即对照组8只，高脂追
赶生长模型组（简称模型组）8只，饮食干预组8只。

对照组一直以普通饲料喂养。

追赶生长模型在适应性喂养结束以后，改喂以60%热卡限制的普通饲料4周，普
通饮食的热能构成比为：蛋白质22．4%，脂肪11．8%，碳水化合物65．8%；之后给予高脂饲料，分为模型和饮食干预组，模型组随后一直给予高脂饮食；饮食干预组在限食4周后给与高脂饮食喂养6周，然后恢复到普通饮食喂养，自由进
食6周。

高脂饲料营养成分中，粗蛋白、脂肪及碳水化合物含量（百分比）分别
为21．3（19%）、21（42%）和43．8（39%）。

普通饮食与高脂饲料由上海
斯莱克实验动物公司提供。

口服葡萄糖耐量和胰岛素释放功能实验大鼠禁食15 h，按2 g／kg 50%葡萄糖灌胃做口服葡萄糖耐量测试（oral glucose tolerance test，OGTT）。

用美国罗氏
血糖仪检测0、15、30、60、120 min时的血糖，并用酶联免疫吸附法（ELISA）检测其血清胰岛素水平，计算葡萄糖曲线下面积、胰岛素曲线下面积、胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）；杀鼠前1周同样方法做OGTT、胰岛素释放功能实验（the insulin release test，IRT）。

实验过程中检测肝功能、血脂、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HBA1C）。

总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）及游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）以酶法检测，HBA1C以高压液相法检测。

动物处理每周称重1次，计算各组大鼠生长中体质量变化，描绘各组大鼠生长曲线，观察限食期间及开放饮食期间，各组大鼠的生长特点；处死前1周行OGTT （罗氏卓越血糖检测仪）和IRT（ELISA方法）。

处死前大鼠称重，禁食12h后，腹腔注射20%乌拉坦（5 mL／kg体质量）麻醉动物，固定，局部消毒后打开腹腔，从腹主动脉采血，室温下放置约10 min后，2 000×g离心10 min，取上清至无菌EP管中，－20℃保存，留取血样查谷丙转氨酶、HBA1C、TG、TC、LDL、HDL、FFA；迅速分离肝脏、附睾脂肪和肾周脂肪，在无菌条件下称肝脏湿重，计算肝脏指数（肝脏重量与大鼠体质量的比值），取附睾与肾周脂肪称重，计算内脏体脂，即：（附睾脂肪＋肾周脂肪）与大鼠体质量比值；取部分肝脏用4%的甲醛固定，留作石蜡包埋、切片后的肝脏HE染色；每组取两只大鼠肝脏组织以戊二醛固定，留作透射电镜观察肝脏超微结构；取另一部分肝脏放置－70℃保存。

肝细胞SIRT1、FGF21、NF－KB蛋白含量以Western blot检测；抗SIRT1抗体（批号：ab110304，英国Abcam公司）；抗FGF21抗体（批号LS－B5864，
美国LifeSpan BioSciences公司）；抗NF－κB p65抗体（批号：sc－372，美
国santa cruz biotechnology公司）。

real－time PCR检测PPAR－α、PGC－1α基因 mRNA表达水平大鼠肝细胞
PPAR－α、PGC－1α分子引物序列如下：PGC－1α：5′－CGCACAACTCAGCAAGTCCTC－3′ （正向），5′－CCTTGCTGGCCTCCAAAGTCTC－3′（反向）。

PPAR－α：5′－GTGGCTGCTATAATTTGCTGTG－3′（正向），5′－GAAGGTGTCATCTGGATGGGT（反向）。

real－time PCR实验用 T荧光定量PCR试剂盒（中国宝生物工程大连有限公司），按说明书步骤进行。

胰岛素、谷丙转氨酶、血脂的检测采用ELISA方法检测胰岛素，批内及批间变异系数均小于10%；谷丙转氨酶以IFCC法检测胰岛素，TG、TC及FFA以酶法检测，HBA1C采用高压液相法检测，均由德国罗氏诊断公司提供；LDL及HDL以免疫分离法检测，由日本第一化学药品株式会社提供试剂盒。

电镜技术取肝脏切成1 mm3小块固定于2%戊二醛固定液，反复洗涤后用1%锇酸溶液作用后固定，酒精系列脱水，环氧树脂包埋，LKB超薄切片机切片，醋酸铀与柠檬酸铅染色，H－600型电子显微镜观察与照相。

切片制作及显微镜观察和照相均在上海中医药大学病理科完成。

葡萄糖、胰岛素曲线面积及HOMA－IR的计算葡萄糖曲线下面积和胰岛素曲线下面积的计算依据不规则梯形公式。

HOMA－IR＝空腹胰岛素（uIU／mL）×空腹血浆血糖（mmol／L）÷22．5。

统计学处理利用SPSS 18软件分析检验资料的正态性和方差齐性，非正态分布的资料进行对数转换使其符合正态分布，数据以±s表示，两两比较采用LSD法，P ＜0．05为差异有统计学意义。

统计图表的制作在Graphpad Prism5上完成。

结果
大鼠能量吸收及生长情况按照每周称重得到的生长曲线显示，追赶生长大鼠组在60%限食期间生长停滞，开放高脂饮食后1周出现快速增长，干预前模型组体质量增长仍不及对照组，但此后持续增长，明显大于其他组（动物处理前3周模型
组与对照组比较P值分别为0．038，0．05，0．031）。

恢复正常饮食的追赶生长大鼠，即饮食干预组，体质量明显低于模型组（动物处理前4周P值分别为0．034，0．001 6，0．003，0．002 7，图1）。

图1 大鼠生长曲线Fig 1 Growth curve of ratsRats in NC group were raised
on pellet diet ad libitumfor 8 wk and rats in CUGFR group were put on
food restriction for 4 wk at 60%of the diet intake of ad libitum－fed rats after adaptive feeding and then were refed with free access to high fat diet，but Diet－G were re－fed with free access to full diet．
OGTT及IRT结果大鼠追赶生长早期OGTT及IRT实验显示，追赶生长组大鼠60 min血糖明显高于对照组（P＝0．011），120 min仍未回到餐前状态；其胰岛
素水平低平，胰岛素曲线下面积明显降低（P＝0．012，表1）；干预结束时模型组空腹胰岛素明显增高，胰岛素曲线下面积明显增高（P均值为0．006）。

各组
葡萄糖曲线下面积差异无统计学意义（表2）；模型组HOMA－IR明显高于对照组（P＝0．026），饮食干预明显改善空腹胰岛素、胰岛素曲线下面积及HOMA
－IR（P值分别为0．033，0．037，0．039，表2）。

表1 大鼠追赶生长早期葡萄糖耐量试验及胰岛素释放功能特点分析Tab 1 The analysis of glucose tolerance test and insulin release function in the earlier period of catch－up growth in ratsAUCIN：The area under insulin curve．NC：Control group；CUGFR：Model group．Item Time NC CUGFR P Glucose（mmol／L）0min 7．63±1．37 7．23±0．74 0．365 15 min 10．95±0．87 10．6±1．23 0．529 30 min 11．13±1．26 11．31±0．47 0．791 60 min 9．86±1．71 11．56±1．17 0．011 120 min 8．06±0．62 9．05±2．13 0．243 0min 0．45±0．20 0．67±0．33 0．156 Insulin（ng
／mL）15 min 3．35±1．62 1．16±0．30 0．027 30 min 2．27±1．18
1．36±0．75 0．141 60 min 2．01±1．16 1．50±0．53 0．392 120 min 0．90±0．56 1．25±0．67 0．326 038 AUCIN（ng／mL）－
263．03±78．17 151．52±74．120．
表2 饮食干预对追赶生长大鼠糖脂代谢、胰岛素抵抗、肝功能及内脏脂肪、肝脏
指数的影响Tab 2 Effect of dietary intervention on glucose and lipid metabolism，insulin resistance，liver function，visceral fat and liver index in rats with catch－up growth （±s）TG：Triglyceride；TC：Total cholesterol；FFA：Free fatty acid；ALT：The natural logarithm of alanine amiotransferase；HBA1C：Glycosylated hemoglobin；FPG：Fasting plasma glucose；FIN：The natural logarithm of fasting insulin；HOMA－IR：Insulin resistance index；AUCG：The area under glucose curve；AUCIN：The area under insulin curve；Liver weight：Wet liver weight；P1：Pvalue of CUGFR group vs．NC group；P2：P value of Diet－G group vs．CUGFR group．Item（unit）NC CUGFR Diet－G P1 P2 TG（mmol／L）
0．768±0．13 0．815±0．27 0．972±0．10 0．710 0．250±0．29
1．766±0．66 0．690 0．470 TC（mmol／L）1．464±0．411．545 LDL－C （mmol／L） 0．193±0．12 0．538±0．20 0．22±0．16 0．006 0．020 HDL－C （mmol／L） 1．133±0．40 0．925±0．10 1．558±0．48 0．198 0．011 FFA （mmol／L） 0．466±0．11 0．345±0．08 0．612±0．19 0．031 0．011 ALT （IU／L） 3．49±0．07 4．10±0．38 3．74±0．14 0．004 0．083 HBA1c／% 3．85±0．11 3．86±0．10 3．83±0．09 0．850 0．550 FPG （mmol／L） 6．58±1．19 6．0±0．37 6．73±0．69 0．280 0．059 FIN （ng／mL） 1．575±0．340 2．429±0．387 1．401±0．803 0．006 0．033 HOMA－IR 1．75±0．98 3．22±1．30 1．59±0．69 0．026
0．039 AUCG （mmol／L） 1171．42±83．93 1163．5±46．81
1284．13±150．14 0．875 0．096 AUCIN （ng／mL） 80．39±44．04 185．48±46．68 104．17±55．34 0．006 0．037 Weight（g）
774．5±39．2 786±48．3 674．6±33．1 0．101 0．002 Liver weight（g）17．14±1．78 31．67±2．47 17．96±1．9 0．000 0．000 Liver index 2．31±0．25 4．03±0．17 2．66±0．22 0．000 0．000 Visceral fat（g）31．94±6．41 42．55±10．62 25．4±7．57 0．038 0．015 Visceral fat index 4．29±0．82 5．40±1．24 3．75±1．07 0．018 0．015
饮食干预对糖脂代谢及肝功能的影响高脂饮食喂养的模型组，LDL－C明显增高（P＝0．006），游离脂肪酸明显降低（P＝0．031）。

低热卡的饮食干预组，LDL－C明显降低（P＝0．02），HDL、游离脂肪酸较模型组明显增高（P＝0．011）。

追赶生长后期模型组糖化血红蛋白较对照组无明显异常（P＝0．85）。

追赶生长后期有轻度肝功能不良，模型组谷丙转氨酶较对照组差异有显著统计学意义（P＝0．004），饮食干预组有减轻肝功能异常的趋势（P＝0．083），但较对照组差异无统计学意义（表2）。

追赶生长对内脏脂肪及肝脏指数的影响及饮食的干预作用：与正常对照组比较，追赶生长大鼠肝脏湿重、肝脏指数、内脏脂肪、内脏脂肪指数均明显增加（P 分别为0．000，0．000，0．038，0．018），而在饮食干预下上述指标可明显减少（P 分别为0．000，0．000，0．015，0．015，表2）。

饮食干预对追赶生长大鼠肝脏病理及超微结构的影响肝脏HE染色显示：模型组
大鼠肝组织内大量的脂滴沉积，有炎性细胞浸润，饮食干预组大鼠肝细胞结构明显恢复，仍有炎性细胞浸润，未见明显脂滴（图2）。

肝脏透射电镜显示：模型组大鼠脂滴多，可融合，线粒体脊多消失，线粒体膜消失；核膜不完整，可见核膜孔，饮食干预组脂滴很少，线粒体嵴可见，但排列紊乱，内
可见脂质包涵体及空泡，核膜较厚但完整，核居边（图2）。

追赶生长大鼠NF－κB、SIRT1、FGF21、PPAR－α、PGC－1α相关分子异常及
饮食干预追赶生长大鼠NF－κB明显增高（P＝0．036），而SIRT1、FGF21蛋
白及PPAR－α基因表达明显降低（P分别为0．041，0．048，0．035），PGC －1α表达增加（P＝0．129），但差异无统计学意义。

饮食干预可明显增加
SIRT1水平（P＝0．034），对FGF21、NF－κB、PPAR－α、PGC－1α的影响
则无统计学意义（图3、4）。

讨论
中国等发展中国家在经历严重饥荒40～50年后出现2型糖尿病患病率的大幅增长［7－8］，提示饮食缺乏因素可能会对整个国家人群的基因产生影响。

因而在此
背景下存在着大量饮食缺乏生长抑制后的快速生长，即追赶生长现象。

近年来，越来越多的学者认为，肝脏是2型糖尿病发病的源头，脂肪肝是2型糖尿病的危险
因素，但追赶生长导致肝脏糖脂代谢紊乱及脂肪肝的机制至今未明。

图2 肝细胞透射电镜与肝脏HE染色Fig 2 Transmission electron microscopy
of liver cells and liver HE stainingTransmission electron microscope（TEM）（×4 200，×11 500）and HE staining（×400）in a rat liver．hepatic cells
in the NC（A1，A2 and A3），CUGFR （B1，B2and B3）and Diet－G （C1，C2 and C3）groups 4 wk after catch－up growth with transmission electron microscope（A1－2，B1－2，C1－2）and HE staining（A3，B3，
C3）．
肝脏胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发病的中心环节，免疫炎症、氧化应激是重要的发病因素［9－10］，本研究显示，追赶生长大鼠存在明显的糖脂代谢异常、炎性因子的增高及胰岛素抵抗，这与文献报道结果一致［11］。

本实验模型反映的是
经过限食阶段后开放高脂饮食的追赶生长状况及机制。

不同于生理情况的是，经历
限食阶段后，在高脂饮食状况下SIRT1及相关肝细胞代谢分子PPARa、FGF21明显降低，经历CR阶段后，高脂饮食明显降低SIRT1及相关肝细胞代谢分子PPARα、FGF21，PGC－1α变化并不明显。

分析可能是下面原因综合作用的结果：（1）随着SIRT1降低，PGC－1α与之形成的复合物减少，PGC－1α下降；（2）SIRT1降低时肝细胞PGC－1基因组蛋白乙酰化水平增加，PGC－1α表达增加。

追赶生长大鼠肝细胞降低的SIRT1、PPARα与FGF21对于胰岛素分泌的影响是，出现明显的高胰岛素血症及胰岛素抵抗，脂肪肝进行性加重，表现明显的脂肪肝病理特征、轻度肝功能异常。

追赶生长所导致的SIRT1－PPAR－α相关的肝脏胰岛
素抵抗信号通路病理机制，以及SIRT1对胰腺胰岛素分泌的影响途径，还需进一
步研究。

饮食干预是2型糖尿病防治的基础环节。

基于上述发病机制，对于普遍存在着追
赶生长的发展中国家，饮食干预尤其重要。

文献显示，SIRT1可增加肝细胞PPAR －α表达［12］，食用含糖指数低的糙米，可增加肝细胞SIRT1的表达而改善糖
尿病前期患者代谢参数，如内脏脂肪含量，降低炎症标志物［13－14］。

本实验
结果提示，低热卡饮食能明显提高肝细胞SIRT1蛋白水平，明显降低体质量、内
脏脂肪及肝脏指数，脂肪肝病理结构明显好转，胰岛素抵抗及肝功能有明显改善，此与文献报道一致；推测低热卡饮食可能通过增强体内SIRT1介导的去乙酰化作用，经SIRT1－PPAR－α－FGF21路径调节肝脏糖脂代谢及脂肪肝，从而影响胰
岛素抵抗程度及胰岛分泌功能。

上述分析表明，肝细胞乙酰化水平增高所导致的糖脂代谢相关分子表达异常，可能是导致追赶生长后肝脏胰岛素抵抗及胰岛素释放功能异常的重要机制，低热卡饮食干预有可能通过改变体内乙酰化水平防止2型糖尿病的发生。

图3 SIRT1、FGF21、NF－κB蛋白水平及PPAR-α、PGC－1α基因表达Fig 3 Protein levels of SIRT1，FGF21，NF－κB and the gene expression of PPAR
－α，PGC－1αHigh－fat fed rats of catch－up growth after CR exhibited abnormity in hepatic protein levels of SIRT，FGF21 and inflammation factor NF－κB，lower in circulating levels of SIRT，were improved by dietary adjustment．Catch－up growth effected on PGC－1α／PPAR－α expression was improved by dietary adjustment．Data are expressed as means±SD，（1）P＜0．05，CUGFR group vs．NC group；（2）P＜0．05，Diet－G group vs．CUGFR group．
图4 SIR1、FGF21和NF－κB蛋白电泳结果Fig 4 Protein electrophoresis results of SIRT1，FGF21and NF－κBA、B and C were representative of Western blot lanes of SIRT1，FGF21 and NF－κB，respectively．Lane 1（3）and lane 2（8）were normal control group（NC），lane 3（25）and lane
4（29）were CUGFR group，lane 5（33）and lane 6（36）were diet group．参考文献
［1］ Simmons RA．Developmental origins of diabetes：the role of epigenetic mechanisms［J］．Curr Opin endocrinol，2007，1（14）：13－16．
［2］ Feil R．Environmental and nutritional effects on the epigenetic regulation of genes［J］．Mutat Res，2006，600（1－2）：46－57．
［3］ Yeung F，Hoberg JE，Ramsey CS，et al．Modulation of NF－kappaB －dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase ［J］．EMBO J，2004，23（12）：2369－2380．
［4］ Dushay J，Chui PC，Gopalakrishnan GS，et al．Increased fibroblast growth factor 21 in obesity and nonalcoholic fatty liver disease ［J］．Gastroenterology，2010，139（2）：456－463．
［5］ Li H，Fang Q，Gao F，et al．Fibroblast growth factor 21 levels are increased in nonalcoholic fatty liver disease patients and are correlated with hepatic triglyceride［J］．J Hepatol，2010，53（5）：934－940．［6］李婷婷，高丽昌，唐禄，等．成纤维细胞生长因子－21改善胰岛素抵抗肝细胞对葡萄糖的吸收及机制［J］．中国药理学通报，2012，28（3）：366－371．
［7］ van Abeelen AF，Elias SG，Bossuyt PM，et al．Famine Exposure in the Young and the Risk of Type 2 Diabetes in Adulthood［J］．Diabetes，2012，9（61）：2255－2260．
［8］ Li Y，He Y，Qi L，et al．Exposure to the Chinese Famine in Early Life and the Risk of Hyperglycemia and Type 2 Diabetes in Adulthood ［J］．Diabetes，2010，10（59）：2400－2406．
［9］ Li L，Hai J，Li Z，et al．Resveratrol modulates autophagy and NF－κB activity in a murine model for treating nonalcoholic fatty liver disease ［J］．Food Chem Toxicol，2014，63：166－173．
［10］ Gariani K，Philippe J，Jornayvaz FR．Non－alcoholic fatty liver disease and insulin resistance：from bench to bedside［J］．Diabetes Metab，2013，39（1）：16－26．
［11］ Hu X，Chen LL，Zheng J，et al．Increases in systemic and local stress：aprobable mechanism of visceral fat accumulation and insulin resistance in adult catch－up growth rats？［J］．Exp Biol Med，2013，238（1）：57－65．
［12］ Caton PW，Holness，MJ，Bishop－Bailey D，et al．PPAR alpha－LXR as a novel metabolostatic signalling axis in skeletal muscle that acts to
optimize substrate selection in response to nutrient status［J］．Biochem J，2011，437（3）：521－530．
［13］Martínez I，Lattimer JM，Hubach KL，et al．Gut microbiome composition is linked to whole grain－induced immunological improvements［J］．ISME J，2013，7（2）：269－280．
［14］ Wang B，Raj M，Xu J，et al．Effects of a whole rice diet on in prediabetes［J］．e－SPEN ，2013，8（1）：15－20．。