2011年-2015年专利到期农药品种之氟啶虫酰胺

2011年-2015年专利到期农药品种之氟啶
虫酰胺
1、理化性质
氟啶虫酰胺外观为白色无味固体粉末，熔点157.5℃，蒸气压(20℃)2.55×10-6Pa，溶解度(g／L,20℃)：水5.2、丙酮157.1、甲醇89.0，对热稳定。

化学名称：N-氰甲基-（4-三氟甲基）烟酰胺
CA登录号：[158062-67-0]；分子式：C9H6F3N3O
结构式如下：
2、毒性及环境生物安全评价
氟啶虫酰胺原药大鼠急性经口LD50雄性为884mg/kg，雌性为1768mg/kg；急性经皮LD50>5000mg/kg；对兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏)试验结果为无致敏性;大鼠13周亚慢性喂养试验最大无作用剂量,雄性为12.11mg/kg·d,雌性为72.3mg/kg·d;Ames试验,小鼠骨髓细胞微核试验等4项致突变试验结果均为阴性,为无致突变作用;大鼠2年慢性和致癌试验结果为无致癌性。

10%氟啶虫酰胺水分散粒剂大鼠急性经口、急性经皮LD50均>2000mg/kg;对兔皮肤无刺激性,对眼睛有刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致
敏)试验结果为无致敏性。

氟啶虫酰胺原药和10%氟啶虫酰胺水分散粒剂均属低毒杀虫剂。

10%氟啶虫酰胺水分散粒剂对鲤鱼LC50(96h)为853mg/L;北美鹌鹑LD50>2250mg/kg;蜜蜂急性接触和经口药剂无作用浓度>1000mg/kg(100倍稀释液);家蚕(3龄)经口无作用浓度>200mg/kg;对捕食螨在药剂200mg/kg浓度时安全。

该药对鱼、鸟、蜜蜂和家蚕均为低毒。

3、作用机理
氟啶虫酰胺是一种吡啶酰胺类昆虫生长调节剂,蚜虫等刺吸式口器害虫取食吸入带有氟啶虫酰胺的植物汁液后，会被迅速阻止吸汁，立即停止取食，且这种拒食作用具有不可恢复性。

1小时之内完全没有排泄物出现，结果表明，氟啶虫酰胺主要的杀虫作用机理就是使昆虫饥饿而死。

似乎氟啶虫酰胺的杀虫作用类似于吡蚜酮，但两者的作用机制还是存在不同。

比如，吡蚜酮能使飞蝗前肠的自发性收缩增强，但氟啶虫酰胺没有此作用。

这些发现证明了氟啶虫酰胺与吡蚜酮的作用机理不同。

氟啶虫酰胺对成虫和幼虫都具有杀虫活性。

多数处理过的蚜虫表现运动失调，一些蚜虫腿部关节肿大，无法正常爬行。

这些结果也表明，氟啶虫酰胺也通过神经系统作用于蚜虫。

但氟啶虫酰胺及其衍生物对典型的神经毒剂作用靶标，如乙酰胆碱酯酶和烟碱乙酰胆碱受体，没有作用。

综合这些典型的中毒症状，认为氟啶虫酰胺具有新型
的靶标作用机制。

4、专利概况
涉及氟啶虫酰胺最早的中国专利为酰胺化合物及其盐，它们的制造工艺及其农药组合物，申请号为CN93109092，申请日为1993.07.23，公开（公告）号为CN1044233C，申请人为日本石原产业株式会社，该专利将于2013年7月23日届满。

本发明涉及酰胺化合物及其盐，它们的制备方法和含它们的农药组合物。

式(Ⅰ)为酰胺化合物或其盐，其中各符号的定义如说明书中所述。

5、上市及登记情况
日本石原产业公司于1998年开始对氟啶虫酰胺进行正式药效试验，2003年上市，从2004年开始，已在多个国家登记注册。

2006年在日本登记，用于果树、蔬菜、茶防治害虫。

2006年日本石原产业公司与FMC公司合作在巴西、美国对该杀虫剂进行了登记，主要用于棉花、蔬菜、果树防治害虫。

2007年在意大利获准登记，主要用于防治水果、蔬菜等作物害虫。

目前已在全球二十多个国家获得登记。

2007年该药剂已有O.42亿美元的销售额。

我国登记情况如下：
6、合成方法
6.1中间体4-三氟甲基烟酸的合成
以乙基乙烯醚为起始原料合成4-三氟甲基烟酸, 总收率为55.6%（以乙基乙烯醚计），易工业化。

6.1.1 4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮合成：
将乙基乙烯醚和吡啶溶于甲苯中。

将三氟乙酰氯在冷却下，滴加到上述溶液中去。

反应，后处理。

所得甲苯溶液用GC证实是：4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮。

将干燥氨气在冷却下通入上述溶液中去。

反应，后处理，减压蒸馏，得产品，收率84%（以乙基乙烯醚计）。

6.1.2 N-1-甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-4，4，4-三氟-3-氧-1-丁烯胺合成：
将4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮，在冷却下加入到含氢化钠的DMF溶液中去。

将3-甲氧基丙烯酸甲酯滴加进去。

反应，后处理。

结晶干燥。

产品收率84.8%。

6.1.3 4-三氟甲基烟酸的合成：
将N-1-甲氧基-2-甲氧基羰基乙基-4,4,4-三氟-3-氧-1-丁烯胺的甲醇溶液，在一定温度，滴加到含甲醇钠的甲醇溶液中去。

反应，后处理。

结晶干燥。

产品收率78.1%。

6.2 氟啶虫酰胺的合成（共有二种方法）
6.2.1 直接法：
将4-三氟甲基烟酸和亚硫酰氯溶于苯中。

加入催化剂量的二甲基甲酰胺。

加热一定时间。

减压除去过量的亚硫酰氯和苯。

残余物溶于四氢呋喃中，加入三乙胺和氨基乙腈硫酸
盐。

反应后处理，得产品。

熔点：155-161℃。

收率43.5%。

6.2.2 间接法：
6.2.2.1 N-（氯甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺的合成：
4-三氟甲基烟酰氯，亚甲氨基乙腈和甲苯加热回流一定时间。

减压除去甲苯，得N-（氯甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺粗品。

熔点：104-120.5℃。

收率97.5%。

6.2.2.2 N-（羟甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺的合成：
N-（氯甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺粗品，水和浓盐酸一起反应，后处理，得N-（羟甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺。

熔点：125.4-126.4℃。

收率76.8%。

6.2.2.3 氟啶虫酰胺的合成：
在冷却下，将碳酸钠水溶液加入N-（羟甲基）-N-(氰甲基)-4-三氟甲基吡啶-3-羧酰胺的水溶液中。

反应，后处理得氟啶虫酰胺。

收率82.6%。

四步总收率55.7%（由4-三氟甲基烟酸制4-三氟甲基烟酰氯的收率以90%计）。

直接法和间接法的比较：直接法反应步骤短，但收率低，产品很难提纯，实验室用柱层析提纯。

很难工业化。

间接法虽然反应步骤长（需四步），但总收率比直接法高，产品纯度高，易工业化。

7、生物活性及使用方法
氟啶虫酰胺具有触杀和内吸作用，还具有很好的神经毒作用和快速拒食作用。

主要用于防治果树、棉花、蔬菜、土豆等多种作物上的各种刺吸式口器害虫如蚜虫、叶蝉、粉虱等，并具有良好的渗透作用。

它可从根部向茎部、叶部渗透，但由叶部向茎、根部渗透作用相对较弱。

经田间药效试验结果表明, 10%氟啶虫酰胺水分散粒剂对黄瓜、苹果蚜虫有较好的防治效果。

黄瓜蚜虫用药量为45～75g ( 有效成分) /hm2 ( 折成10%水分散粒剂商品量为30～50g/667m2)，使用方法为喷雾, 每生长季节使用次数不超过3次; 苹果蚜虫使用药量浓度为20～40mg/kg ( 稀释倍数为2500～5000倍液) , 使用方法为喷雾, 每生长季节使用次数不超过2次。

药效速效性较差, 持效性较好, 施用药后一般2～3d才看到蚜虫死亡, 一次施药可维持14d左右。

对作物安全, 未发生药害。

8、结论
氟啶虫酰胺因其独特的作用机理和极高的生物活性，具有内吸性强、活性高、用量少、持效期长、杀虫谱广等特点，以及其对人、畜、环境极高的安全性，且与有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊类农药无交互抗性。

符合我国高效、经济、低毒、低残留、环境友好的农药发展方向。

因此，该产品具有良好的市场前景与应用前景。