核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体抑制剂

综述 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３
炎性小体抑制剂
兀娜ꎬ沈敏
作者单位:１００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科
国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心ꎬ风湿免疫病学教育部重点实验室
通信作者:沈敏ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｓｈｅｎｍｐｕｍｃｈ＠１６３.ｃｏｍ
ＤＯＩ:１０ ３９６９∕ｊ ｉｓｓｎ １６７３￣８７０５ ２０２０ ０１ ０１２
ʌ摘要ɔＮＬＲＰ３炎性小体是由核苷酸结合寡聚化结构域(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬ
ＮＯＤ)样受体蛋白３(Ｎｏｄ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)㊁凋亡相关斑点样蛋白(ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｓｐｅｃｋ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤꎬＡＳＣ)及无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶１(ｃｙｓｔｅｉｎｅ￣ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ
ａｓｐａｒａｔｅｐｒｏｔｅａｓｅ￣１ꎬｃａｓｐａｓｅ￣１)前体组成的复合体ꎮ已有多项实验研究证实ＮＬＲＰ３炎性小体的活化是
各种危险因素激活机体炎症反应的关键环节ꎬＮＬＲＰ３炎性小体参与到了多种疾病的发生发展过程中ꎬ
如２型糖尿病㊁冠状动脉粥样硬化㊁痛风㊁ＮＬＲＰ３相关自身炎症性疾病㊁阿尔兹海默病㊁炎性肠病
等ꎮ研发靶向调控ＮＬＲＰ３炎性小体的药物为治疗此类炎症代谢性疾病提供了新的思路ꎮ本文对近年
来ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂的研究进展进行综述ꎮ
ʌ关键词ɔ核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３炎性小体ꎻ抑制剂ꎻＮＬＲＰ３相关自身炎症性疾病
基金项目:国家自然科学基金(８１５０１４０５)ꎻ北京自然科学基金(７１９２１７０)ꎻ中国医学科学院医
学与健康科技创新工程项目(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)
ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀ＷＵＮａꎬＳＨＥＮＭｉｎ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆
ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ
(ＮＣＲＣ￣ＤＩＤ)ꎬＫｅｙＲｅｕｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００７３０ꎬＣｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＳＨＥＮＭｉｎꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｓｈｅｎｍｐｕｍｃｈ＠１６３.ｃｏｍ
ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓａｋｉｎｄｏｆｃｏｍｐｌｅｘｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｄｏｍａｉｎ(ＮＯＤ)￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３(ＮＬＲＰ３)ꎬａｐｏｐｔｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤ
(ＡＳＣ)ａｎｄｉｎａｃｔｉｖａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅ￣ｒｅｑｕｉｒｉｎｇａｓｐａｒａｔｅｐｒｏｔｅａｓｅ￣１(ｃａｓｐａｓｅ￣１).Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｈａｖｅｐｒｏｖｅｄｔｈａｔａｃｔｉｖａ￣
ｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓｔｈｅｐｉｖｏｔａｌｓｔｅｐｔｏｉｎｄｕｃｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎ.ＨｅｎｃｅꎬＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ
ｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｒｉｅｔｉｅｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓꎬａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓꎬ
ｇｏｕｔꎬＮＬＲＰ３￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅꎬＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｏｉｎ￣
ｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｒｕｇｓｔｈａｔｔａｒｇｅｔＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐｒｏｖｉｄｅｓｎｏｖｅｌａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍ￣
ｍａｓｏｍｅ￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ.ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗｉｌｌｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ.
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻＮＬＲＰ３￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(８１５０１４０５)ꎻＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｏｆＢｅｉｊｉｎｇ(７１９２１７０)ꎻＣＡＭＳＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ(ＣＡＭＳ￣Ｉ２Ｍ)(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)
㊀㊀炎性小体是一类模式识别受体(ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇ￣ｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＲＲｓ)ꎬ可识别细胞内病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)或损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)ꎬ是固有免疫的重要组成成分ꎮＮＬＲＰ３炎性小体是目前研究最广泛㊁最
明确的一种炎性小体ꎬ由核苷酸结合寡聚化结构域(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＮＯＤ)样受体蛋白３(Ｎｏｄ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)㊁凋亡相关斑点样蛋白(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤꎬＡＳＣ)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶１(ｃｙｓｔｅｉｎｅ￣ｒｅｑｕｉｒｉｎｇａｓｐａｒｔａｔｅｐｒｏｔｅａｓｅ￣１ꎬｃａｓｐａｓｅ￣１)组成(图１)ꎮＮＬＲＰ３与ＰＡＭＰｓ或ＤＡＭＰｓ结合后招募下游分子ＡＳＣꎬ将无活性的促ｃａｓｐａｓｅ￣１前体活化为有生物学功能的ｃａｓｐａｓｅ￣１ꎬ
ｃａｓｐａｓｅ￣１能够剪切焦亡蛋白ＧａｓｄｅｒｍｉｎＤ触发细胞焦亡ꎬ并且促进了白介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β和ＩＬ￣１８等炎性细胞因子的成熟和分泌ꎮＩＬ￣１β和ＩＬ￣１８作为强炎性因子能够有效促进免疫反应ꎬ过表达时会造成急慢性炎性损伤ꎬＮＬＲＰ３炎性小体及其下游分子在一系列炎症性疾病的发生发展过程中扮演了重要的角色ꎬ如２型糖尿病㊁阿尔兹海默病㊁痛风㊁ＮＬＲＰ３相关自身炎症性疾病(ＮＬＲＰ３￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｕ￣ｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅꎬＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ)(以往称为冷炎素相关周期性综合征ꎬｃｒｙｏｐｙｒｉｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｅｒｉｏｄｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＣＡＰＳ)㊁帕金森病等[１￣５]ꎮＮＬＲＰ３炎性小体的激活有以下４种可能的机制(图１):(１)胞外三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)刺激细胞膜上的Ｐ２Ｘ７型嘌呤受体ꎬ引起钾离子选择性通道开放ꎬ胞内钾离子浓度降低是ＮＬＲＰ３炎性小体激活的一个重要因素[６]ꎻ(２)晶体物质被细胞吞噬后破坏溶酶体膜稳定性ꎬ溶酶体破裂释放出组织蛋白酶Ｂ(ｃａｔｈｅｐｓｉｎＢꎬＣＢ)ꎬ致使ＮＬＲＰ３炎性小体激活[７]ꎻ(３)有氧代谢的副产物活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅ￣ｃｉｅｓꎬＲＯＳ)从线粒体释放ꎬ或线粒体损伤释放的线粒体ＤＮＡ均被证实能够促进ＮＬＲＰ３炎性小体的激活[８￣９]ꎻ(４)ＮＬＲＰ３通过其保守的碱性区域与带负电荷的磷脂酰肌醇￣４￣磷酸(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ￣４￣ｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＰｔｄＩｎｓ４Ｐ)结合而被募集到分散高尔基体反面网络结构(ｄｉｓｐｅｒｓｅｄｔｒａｎｓ￣Ｇｏｌｇｉｎｅｔ￣ｗｏｒｋꎬ
ｄＴＧＮ)ꎬ后者能够提供结构支点促使ＮＬＲＰ３招募ＡＳＣ以完成小体的组配[１０]ꎮ通过抑制ＮＬＲＰ３炎性小体的激活可以治疗ＮＬＲＰ３炎性小体相关疾病ꎬ
因此ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂成为近年来的研究热点ꎮ本文按照不同作用靶点ꎬ对ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂的最新研究进展进行综述ꎮ
１㊀以ＮＬＲＰ３为作用靶点
１ １㊀阻断ＮＬＲＰ３中心区域ＡＴＰ酶活化
ＮＬＲＰ３主要由３部分构成:碳端亮氨酸富集
结构域(ＬＲＲｓ)ꎬ可识别并结合ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓꎻ中心区域存在ＡＴＰ
酶活化有关的核苷酸寡
图１㊀ＮＬＲＰ３炎性小体激活机制
Ｆｉｇ１㊀ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ
ＮＬＲＰ３:核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３ꎻＤＡＭＰｓ:损伤相关分子模式ꎻＰＡＭＰｓ:病原相关分子模式ꎻｌｙｓｏｓｏｍｅ:溶酶体ꎻＣａｔｈｅｐｓｉｎＢｒｅｌｅａｓｅ:组织蛋白酶Ｂ释放ꎻｄＴＧＮ:分散高尔基体反面网络结构ꎻＰｔｄＩｎｓ４Ｐ:磷脂酰肌醇￣４￣磷酸ꎻｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ:线粒体ꎻＲＯＳｒｅｌｅａｓｅ:活性氧释放ꎻｍｔＤＮＡｒｅｌｅａｓｅ:线粒体ＤＮＡ释放ꎻＰ２Ｘ７:胞外核苷酸Ｐ２Ｘ７型受体ꎻＡＴＰ:三磷酸腺苷ꎻＫ＋:钾离子ꎻＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｓｓｅｍｂｌｙ:ＮＬＲＰ３炎性小体组装
寡聚结合域ꎬ称为ＮＢＤ或ＮＡＣＨＴꎻ氮端为效应结构域即ｐｙｒｉｎ结构域(ＰＹＤ)ꎬ负责招募下游信号分子ꎮ其中ＮＡＣＨＴ区域ＡＴＰ酶的活化是ＮＬＲＰ３寡聚化以及ＡＳＣ招募的重要步骤[１１]ꎬ阻断ＮＬＲＰ中心区域ＡＴＰ酶活化可抑制ＮＬＲＰ３炎性小体活化ꎮ１ １ １㊀ＯＬＴ１１７７
活性β￣磺酰腈化合物ＯＬＴ１１７７是氯化剂和甲硫氨酸合成反应产物的活性成分ꎬ能负性调控ＮＡＣＨＴ结构域ＡＴＰ酶结合位点ꎬ抑制ＮＬＲＰ３炎性小体活化ꎮ免疫沉淀反应以及荧光能量共振转移分析技术表明ＯＬＴ１１７７还能够阻断ＮＬＲＰ３与ＡＳＣ和ｃａｓｐａｓｅ￣１的相互作用ꎮＯＬＴ１１７７对ＮＬＲＣ４和黑色素瘤缺乏因子２(ａｂｓｅｎｔｉｎｍｅｌａｎｏｍａ２ꎬＡＩＭ２)炎性小体无作用ꎬ也不影响钾离子外流或ＩＬ￣１β前体的合成ꎬ因此该药物是一种特异性ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂ꎮＭａｒｃｈｅｔｔｉ等[１２]研究发现ꎬ体外实验中ＯＬＴ１１７７可以抑制小鼠巨噬细胞产生ＩＬ￣１β㊁减少人外周血中性粒细胞和单核细胞产生ＩＬ￣１β㊁抑制ｃａｓｐａｓｅ￣１活化ꎻ小鼠体内实验发现ＯＬＴ１１７７能够减轻脂多糖(ＬＰＳ)诱发的全身炎症ꎮ对痛风性关节炎及酵母聚糖诱发的急性反应性关节炎小鼠模型应用ＯＬＴ１１７７可改善关节腔积液中炎细胞浸润情况ꎮ该药用于治疗痛风性关节炎的Ｉ期临床试验已取得成功ꎬ未发现ＯＬＴ１１７７相关的显著不良事件ꎬ现已进入临床ＩＩ期试验[１３]ꎮ
１ １ ２㊀ＣＹ￣０９
Ｊｉａｎｇ等[１４]发现小分子化合物ＣＹ￣０９(分子式:Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３Ｓ２)可以与ＡＴＰ竞争结合ＮＡＣＨＴ结构域上的与ＡＴＰ酶活化有关的的ＷａｌｋｅｒＡ基序ꎬ减少ＡＴＰ酶的活化进而阻断ＮＬＲＰ３炎性小体激活ꎮＣＹ￣０９不影响ＮＬＲＰ３蛋白的泛素化㊁钾离子外流等ꎬ并且仅作用于ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ对ＮＬＲＣ４㊁ＮＬＲＰ１等炎性小体没有作用ꎬ是ＮＬＲＰ３炎性小体特异性抑制剂ꎮＣＹ￣０９治疗ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ和２型糖尿病小鼠模型均有显著效果ꎬ且具有较好的安全性㊁稳定性及口服生物活性[１４]ꎬ但目前尚未进行人体试验ꎮ
１ ２㊀抑制ＮＬＲＰ３去泛素化
ＮＬＲＰ３的转录后修饰是调控其活化的关键步骤之一[１５]ꎮ去泛素化酶(ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓꎬＤＵＢ)ＢＲＣＣ３可使ＮＬＲＰ３的ＬＲＲ结构域去泛素化ꎬ该环节在ＮＬＲＰ３炎性小体活化过程中起到了关键作用[１６]ꎮ１ ２ １㊀Ｇ５
Ｇ５(分子式:Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ７Ｓ)是一种小分子ＤＵＢ抑制剂ꎬ也称异肽酶抑制剂ꎮ２００６年有研究首次发现１μｍｏｌＧ５即可抑制ＬＰＳ￣ＡＴＰ诱导的小鼠巨噬细胞分泌ＩＬ￣１βꎬ但具体机制不详[１７]ꎮＰｙ等[１８]进一步证实Ｇ５通过负性调控ＮＬＲＰ３去泛素化而抑制ＮＬＲＰ３炎性小体激活ꎬ阻断ｃａｓｐａｓｅ￣１活化ꎬ并不作用于ＮＬＲＣ４及ＡＩＭ２炎性小体ꎬ因此是另一种特异性ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂ꎮ然而ꎬ也有学者认为ＤＵＢ抑制剂是通过破坏ＮＬＲＰ３炎性小体中ＡＳＣ的寡聚化和ＡＳＣ斑点形成而抑制ＮＬＲＰ３炎性小体活化[１９]ꎮ
１ ２ ２㊀多巴胺
多巴胺(ｄｏｐａｍｉｎｅꎬＤＡ)是中枢神经系统内一种重要的神经递质ꎬ近年来有学者研究揭示了ＤＡ也参与了免疫反应过程ꎮ多数ＤＡ受体表达于免疫细胞表面ꎬ包括巨噬细胞和树突样细胞ꎬＤＡ与细胞表面的受体结合发挥效应ꎮ现已发现的ＤＡ受体有５个亚型:ＤＲＤ１ꎬＤＲＤ２ꎬＤＲＤ３ꎬＤＲＤ４及ＤＲＤ５ꎮ２０１４年Ｙａｎ等[２０]发现ＤＡ是一种内源性ＮＬＲＰ３小体抑制剂ꎬ对单钠尿酸盐(ｍｏｎｏ￣ｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅꎬＭＳＵ)㊁明矾㊁尼日利亚菌素以及ＡＴＰ诱导的ＮＬＲＰ３活化均表现出抑制作用ꎻ由ＤＡ激活的ＤＲＤ１信号通路不仅可以缓解小鼠体内神经毒素ＭＰＴＰ诱导的神经炎症ꎬ还能改善ＬＰＳ诱导的外周炎症以及ＭＳＵ诱导的腹腔感染ꎮ在ＤＡ发挥抑制ＮＬＲＰ３小体作用过程中ꎬＤＲＤ１起到了主要作用ꎬＤＲＤ５作用次之ꎬ而ＤＲＤ２㊁ＤＲＤ３和ＤＲＤ４则未发挥作用ꎮ在ＤＲＤ１基因敲除(Ｄｒｄ１－/－)小鼠的巨噬细胞内ꎬＤＡ则未能发挥抑制ＮＬＲＰ３炎性小体的作用ꎬ因此进一步证实了ＤＲＤ１的作用ꎮ
ＤＡ通过ＤＲＤ１信号通路改变了腺苷酸环化酶(ｃＡＭＰ)构型ꎬ使其活性增强ꎬｃＡＭＰ的生成增多ꎬ小鼠巨噬细胞内ｃＡＭＰ活化Ｅ３泛素连接酶ＭＡＲＣＨ７ꎬ催化ＮＬＲＰ３的泛素化使其经细胞自噬过程被降解ꎮ这与ｃＡＭＰ激活剂Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ能够负性调控ＮＬＲＰ３炎性小体的活化所示的机制类似[２１]ꎮ上述研究结果提示ＤＡ可能是治疗ＮＬＲＰ３炎性小体相关性疾病的一种有效药物ꎮ
１ ３㊀抑制ＮＬＲＰ３与ＮＬＲＰ３的连接
抗过敏药物曲尼司特(ＴｒａｎｉｌａｓｔꎬＴＲ)能够抑制ＩｇＥ介导肥大细胞释放组胺的过程ꎬ临床应用于治疗和预防过敏性哮喘及过敏性皮炎已有近４０年的历史ꎬ安全性良好ꎮＨｕａｎｇ等[２２]发现ＴＲ能够直接与ＮＬＲＰ３结合进而抑制ＮＬＲＰ３炎性小体的活
化ꎬ与ＯＬＴ１１７７㊁ＣＹ￣０９不同的是ꎬＴＲ对ＮＬＲＰ３炎性小体的抑制作用与ＮＡＣＨＴ结构域的ＡＴＰ酶活性无关ꎬ而是直接影响ＮＬＲＰ３与ＮＬＲＰ３的相互连接ꎬ进而阻断了ＮＬＲＰ３炎性小体的组装ꎮ痛风性关节炎及ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ小鼠模型应用ＴＲ后ꎬ体内
ＩＬ￣１β㊁ＩＬ￣１８浓度低于空白对照组ꎬ关节腔积液量减少ꎬ死亡率也明显减低ꎻ痛风性关节炎患者关节滑液细胞加入ＴＲ共培养后ꎬｃａｓｐａｓｅ￣１活化和ＩＬ￣１β生成减少ꎬ且与ＴＲ的剂量存在相关性ꎮ后文即将提及的ＭＣＣ９５０是公认的ＮＬＲＰ３炎性小体强效特异性抑制剂ꎬＴＲ与ＭＣＣ９５０的对照试验表明ＴＲ在体外的药物效能约是ＭＣＣ９５０的１/４００ꎬ但在体内其药物效能约为ＭＣＣ９５０的１/１０~１/５ꎬ且ＴＲ不影响ＮＬＲＣ４或ＡＩＭ２炎性小体ꎬ对钾离子外流及线粒体损伤无作用ꎬ特异性较强ꎮＴＲ的相关研究为探索老药的新作用提供了重要思路ꎮ
２㊀以ＡＳＣ为作用靶点
ＮＬＲＰ３依赖性的ＡＳＣ寡聚化被认为是ＮＬＲＰ３炎性小体激活的关键环节ꎬＡＳＣ寡聚化后形成ｃａｓｐａｓｅ￣１活化的平台即ＡＳＣ斑点[２３￣２４]ꎮ因此ꎬ抑制ＡＳＣ寡聚化可抑制ＮＬＲＰ３炎性小体活化ꎮ
２ １㊀ＭＣＣ９５０
２００１年Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ等[２５]首次发现二芳基磺酰脲复合物有抑制ＩＬ￣１β分泌的功能ꎬ其中ꎬＭＣＣ９５０被研究得最为深入ꎬ是一种公认的强效特异性小分子ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂ꎮＭＣＣ９５０通过抑制ＡＳＣ的寡聚化和ＡＳＣ斑点形成特异性地抑制ＮＬＲＰ３炎性小体的活化ꎬ低浓度的ＭＣＣ９５０即能抑制尼日利亚菌素诱导的小鼠体内骨髓来源巨噬细胞和外周血单核细胞释放ＩＬ￣１βꎬ该药不影响钾离子外流ꎬ也不作用于ＮＬＲＣ４㊁ＡＩＭ２炎性小体ꎮＭＣＣ９５０在ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ小鼠模型体内及从ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ患者体内提取的外周血单核细胞中均能有效抑制ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ体内/外药代动力学实验表明其口服有效生物利用率高达６８％[２６]ꎮ
ＭＣＣ９５０在除ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ之外的其他疾病也可能发挥作用ꎮ帕金森病是一种常见的神经退行性病变ꎬα￣突触核蛋白是与该病相关的基因突变编码蛋白ꎬ可以激活ＮＬＲＰ３炎性小体[５]ꎮＭＣＣ９５０能够通过血脑屏障ꎬ且口服有效ꎬ该药可阻断临床前期帕金森病小鼠模型α￣突触核蛋白原纤维诱导的ＡＳＣ寡聚化ꎬ下调ＮＬＲＰ３炎性小体的表达ꎬ最终减缓小鼠中枢神经系统黒质纹状体多巴胺能神经元损害[２７]ꎮＨｏｕｔ等[２８]应用ＭＣＣ９５０治疗心肌梗死猪模型(３~６ｍｇ/ｋｇꎬ共７ｄ)ꎬＭＣＣ９５０组与对照组相比ꎬ实验动物血清ＩＬ￣１β浓度降低ꎬ左室射血分数保留度高ꎬ通过伊文氏蓝/ＴＴＣ染色确定风险区域(ａｒｅａａｔｒｉｓｋꎬＡＲ)及梗死面积(ｉｎｆａｒｃｔｓｉｚｅꎬＩＳ)发现前者的ＡＲ/ＩＳ值低于后者ꎬ提示ＭＣＣ９５０具有改善心肌梗死预后的潜能ꎮ此外ꎬ对颈动脉粥样硬化小鼠模型应用ＭＣＣ９５０(１０ｍｇ/ｋｇꎬ３次/周ꎬ共４周)后观察到小鼠颈部血管粥样斑块体积减小ꎬ血清ＩＬ￣１β及血管细胞黏附分子(ＶＣＡＭ￣１)浓度减低[２９]ꎮ２ ２㊀β￣羟丁酸
内源性化合物β￣羟丁酸(β￣ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅꎬＢＨＢ)可阻断ＡＴＰ介导的ＡＳＣ寡聚化及ＡＳＣ斑点形成ꎬ部分抑制巨噬细胞内钾离子的外流ꎬ从而负性调控炎性小体的装配ꎮ由于ＢＨＢ在人体内的清除率较高ꎬ故常常将ＢＨＢ和纳米脂质体聚合凝胶(ｎａｎｏｌｉｐｏｇｅｌꎬｎＬＧｓ)同时使用以提高其在血液中的浓度以及生物活性ꎮ对注射ＭＳＵ的小鼠应用ｎＬＧｓ￣ＢＨＢ后ꎬ小鼠巨噬细胞产生的ＩＬ￣１β较对照组明显减少ꎮ对ＮＬＲＰ３￣ＡＩＤ小鼠模型以及ＭＳＵ诱导腹膜炎小鼠模型应用ｎＬＧｓ￣ＢＨＢ后均发现ｃａｓｐａｓｅ￣１活化降低ꎬＩＬ￣１β产生减少[３０]ꎮ
３㊀ｃａｓｐａｓｅ￣１抑制剂
ＶＸ￣７６５是一类口服有效的ｃａｓｐａｓｅ￣１抑制剂ꎬ在小鼠体内经肝酶作用转化为具有生物代谢活性的ＶＲＴ￣０４３１９８ꎮＷａｎｎａｍａｋｅｒ等[３１]发现ＶＸ￣７６５可显著降低健康小鼠血浆中ＬＰＳ诱导释放的ＩＬ￣１β浓度ꎬ在剂量为１００ｍｇ/ｋｇ时效果最为显著ꎻ对类风湿关节炎模型小鼠应用ＶＸ￣７６５(１００ｍｇ/ｋｇꎬ２次/ｄ)后ꎬ关节的炎症评分降低ꎬ与泼尼松龙(５ｍｇ/ｋｇ)疗效相当ꎮ
目前普遍认为神经元细胞内β￣淀粉样蛋白(ａｍｙｌｏｉｄ￣βꎬＡβ)聚集沉积形成斑块是阿尔兹海默病的特征性病理学表现ꎬ而ＮＬＲＰ３炎性小体被证实参与到Ａβ的聚集过程中[２]ꎬ对阿尔兹海默病小鼠模型应用ＶＸ￣７６５(３次/周ꎬ１~３周)后ꎬ小鼠颅内Ａβ沉积减少ꎬ瞬时和长期记忆损伤的症状有所改善ꎮ淀粉样前体蛋白(Ａβ的前体物质)转染的人类神经元细胞加入ＶＸ￣７６５共培养可减少神经细胞轴突的串珠状改变[３２]ꎮ以上发现提示ＶＸ￣７６５具有治疗ＮＬＲＰ３炎性小体相关性疾病的潜在可能ꎮ
４㊀其他药物
４ １㊀铜离子螯合剂四硫钼酸盐
细胞内活性铜离子参与了人和小鼠巨噬细胞内
ＮＬＲＰ３炎性小体活化过程[３３]ꎮ适量的铜离子螯合剂能够减轻ＬＰＳ诱导的炎性反应[３４]ꎮ铜离子螯合剂四硫钼酸盐(ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅꎬＴＴＭ)作为一类有效的铜离子螯合剂ꎬ目前在临床上用于治疗Ｗｉｌｉｓｏｎ病及乳腺癌ꎬ安全性良好ꎮ超氧化物岐化酶(ｓｕｐｅｒ￣ｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ１ꎬＳＯＤ１)是一种含铜生物酶ꎬ铜是酶分子的活性中心结构并在催化反应中传递电子ꎬ
参与细胞内抗氧化过程继而降低胞内ＲＯＳ浓度ꎬ而线粒体来源的ＲＯＳ被认为是调控ＮＬＲＰ３炎性体活化的关键信号之一[９]ꎮ应用ＴＴＭ后进行流式细胞分析发现ꎬ经ＬＰＳ诱导的小鼠巨噬细胞ＡＳＣ含量降低ꎬ成熟ｃａｓｐａｓｅ￣１的表达量减少ꎬ小鼠的内毒素中毒症状也有所缓解ꎮＴＴＭ不作用于ＡＩＭ２㊁ＮＬＲＣ４及ＮＬＲＰ１炎性小体ꎬ不抑制ＮＦ￣κＢ及ＭＡＰＫ通路ꎬ具有较强的选择性ꎮ同时ꎬ还有研究证实ＴＴＭ能够抑制由铜￣Ａβ复合体导致氧化应激而产生的ＲＯＳꎬ因而可能具有治疗阿尔茨海默病的作用ꎬ进一步药理实验还在进行中[３５]ꎮ
４ ２㊀ω￣３多不饱和脂肪酸
有研究发现ω￣３多不饱和脂肪酸(ω￣３ｐｏｌｙｕｎ￣
ｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄꎬω￣３ＰＵＦＡ)能够抑制包括ＩＬ￣１β
在内的炎性细胞因子的产生ꎬ但具体机制尚不明确[３６]ꎮ另一项动物实验结果表明血浆中ω￣３ＰＵＦＡ含量增高可以显著降低２型糖尿病的发生风险[３７]ꎮ在此基础上ꎬＹａｎ等[３８]研究证实ω￣３ＰＵＦＡ抑制了
ＮＬＲＰ３依赖性ｃａｓｐａｓｅ￣１的激活和ＩＬ￣１β的分泌ꎮＧ蛋白偶联受体(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＧＰＲ)１２０和ＧＰＲ４０与ω￣３ＰＵＦＡ的抗炎作用有关[３９]ꎬβ￣ａｒｒｅｓｔｉｎ￣２(ＡＲＲＢ２)是ＧＲＰ１２０的下游支架蛋白[４０]ꎬ实验发现ω￣３ＰＵＦＡ可以促进ＡＲＲＢ２和ＮＬＲＰ３蛋白结合ꎬ间接激活ＧＰＲ１２０和ＧＰＲ４０独立信号通路ꎬ下调ＮＬＲＰ３炎性小体的表达ꎮ２型糖尿病大鼠模型应用ω￣３ＰＵＦＡ后其胰岛素抵抗明显改善ꎬ血糖控制趋于稳定ꎮ
５㊀总结与展望
ＮＬＲＰ３炎性小体在多种炎症性㊁代谢性疾病
中发挥了重要作用ꎬ以ＮＬＲＰ３炎性小体为靶点治疗ＮＬＲＰ３炎性小体相关性疾病具有广阔的临床前景(图２)ꎮ本文所述ＮＬＲＰ３
炎性小体抑制剂大多
图２㊀ＮＬＲＰ３炎性小体结构示意图及不同抑制剂作用部位
Ｆｉｇ２㊀ＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｎｄｔａｒｇｅｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
注:ＮＬＲＰ３:核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３ꎻＡＳＣ:凋亡相关斑点样蛋白ꎻＬＲＲｓ:亮氨酸富集结构域ꎻＮＡＣＨＴ:ＡＴＰ酶活化有关的核苷酸寡聚结合域ꎻＣＡＲＤ:ｃａｓｐａｓｅ募集结构域ꎻＰＹＤ:ｐｙｒｉｎ结构域ꎻＰｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１:半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶１前体ꎻｃａｓｐａｓｅ￣１:半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶１ꎻＤＡ:多巴胺ꎻＴｒａｎｉｌａｓｔ:曲尼司特ꎻＢＨＢ:β￣羟丁酸ꎻｐｒｏ￣ＩＬ￣１８:白介素１８前体ꎻｐｒｏ￣ＩＬ￣
１β:白介素１β前体ꎻＩＬ￣１８:白介素１８ꎻＩＬ￣１β:白介素１β
尚未开展临床实验或正式应用于临床ꎮ目前仍有许多亟待解决的问题ꎬ如ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂的安全性如何评估ꎬ能否寻找到不同刺激剂激活
ＮＬＲＰ３炎性小体的共同通路并加以抑制ꎬ能否联合应用不同类型的ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂等ꎮ深入探究ＮＬＲＰ３活化和调控机理并以此为基础研发特异性ＮＬＲＰ３炎性小体抑制剂ꎬ为治疗ＮＬＲＰ３炎性小体相关性疾病带来了新的希望ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
[１]ＷｅｓｔｅｒｍａｒｋＰꎬＡｎｄｅｒｓｓｏｎＡꎬＷｅｓｔｅｒｍａｒｋＧＴ.Ｉｓｌｅｔａｍｙｌｏｉｄｐｏｌ￣ｙｐｅｐｔｉｄｅꎬｉｓｌｅｔａｍｙｌｏｉｄꎬａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖꎬ
２０１１ꎬ９１:７９５￣８２６.
[２]ＨｅｎｅｋａＭＴꎬＫｕｍｍｅｒＭＰꎬＳｔｕｔｚＡꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＡＰＰ/ＰＳ１
ｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１２ꎬ４９３:６７４￣６７８.
[３]ＭａｒｔｉｎｏｎＦꎬＰｅｔｒｉｌｌｉＶꎬＭａｙｏｒＡꎬｅｔａｌ.Ｇｏｕｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｕｒｉｃａｃｉｄｃｒｙｓｔａｌｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００６ꎬ
４４０:２３７￣２４１.
[４]ＨｏｆｆｍａｎＨＭꎬＭｕｅｌｌｅｒＪＬꎬＢｒｏｉｄｅＤＨꎬｅｔａｌ.Ｍｕｔａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇａｐｕｔａｔｉｖｅｐｙｒｉｎ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃａｕｓｅｓｆａｍｉｌｉａｌｃｏｌｄ
ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＭｕｃｋｌｅ￣Ｗｅｌｌｓｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].
ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２００１ꎬ２９:３０１￣３０５.
[５]ＣｏｄｏｌｏＧꎬＰｌｏｔｅｇｈｅｒＮꎬＰｏｚｚｏｂｏｎＴꎬｅｔａｌ.Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｓｏｍｅｂｙａｇｇｒｅｇａｔｅｄα￣ｓｙｎｕｃｌｅｉｎꎬａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎ
ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ[Ｊ].ＰＬＯＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８:ｅ５５３７５. [６]ＰéｔｒｉｌｌｉＶꎬＰａｐｉｎＳꎬＤｏｓｔｅｒｔＣꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓｔｒｉｇｇｅｒｅｄｂｙｌｏｗｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｏｎｃｅｎ￣
ｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２００７ꎬ１４:１５８３￣１５８９. [７]ＨｏｒｎｕｎｇＶꎬＢａｕｅｒｎｆｅｉｎｄＦꎬＨａｌｌｅＡꎬｅｔａｌ.Ｓｉｌｉｃａｃｒｙｓｔａｌｓａｎｄａ￣ｌｕｍｉｎｕｍｓａｌｔｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｔｈｒｏｕｇｈｐｈａｇｏ￣
ｓｏｍａｌｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００８ꎬ９:８４７￣８５６. [８]ＳｈｉｍａｄａＫꎬＣｒｏｔｈｅｒＴＲꎬＫａｒｌｉｎＪꎬｅｔａｌ.ＯｘｉｄｉｚｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｄｕｒｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].
Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１２ꎬ３６:４０１￣４１４.
[９]ＤｏｓｔｅｒｔＣꎬＰｅｔｒｉｌｌｉＶꎬＶａｎＢｒｕｇｇｅｎＲꎬｅｔａｌ.Ｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＮａｌｐ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓｅｎｓｉｎｇｏｆａｓｂｅｓｔｏｓａｎｄｓｉｌｉｃａ
[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００８ꎬ３２０:６７４￣６７７.
[１０]ＣｈｅｎＪＱꎬＣｈｅｎＺＪ.ＰｔｄＩｎｓ４Ｐｏｎｄｉｓｐｅｒｓｅｄｔｒａｎｓ￣ＧｏｌｇｉｎｅｔｗｏｒｋｍｅｄｉａｔｅｓＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ
５６４:７１￣７６.
[１１]ＤｕｎｃａｎＪＡꎬＢｅｒｇｓｔｒａｌｈＤＴꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ/ＮＡＬＰ３ｂｉｎｄｓＡＴＰ/ｄＡＴＰꎬｉｓａｎＡＴＰａｓｅꎬａｎｄｒｅｑｕｉｒｅｓＡＴＰｂｉｎｄｉｎｇｔｏ
ｍｅｄｉａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ
２００７ꎬ１０４:８０４１￣８０４６.
[１２]ＭａｒｃｈｅｔｔｉＣꎬＳｗａｒｔｚｗｅｌｔｅｒＢꎬＧａｍｂｏｎｉＦꎬｅｔａｌ.ＯＬＴ１１７７ꎬａβ￣ｓｕｌｆｏｎｙｌｎｉｔｒｉｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄꎬｓａｆｅｉｎｈｕｍａｎｓꎬｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＮＬＲＰ３
ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｓｔｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５:ｅ１５３０￣ｅ１５３９.[１３]ＭａｒｃｈｅｔｔｉＣꎬＳｗａｒｔｚｗｅｌｔｅｒＢꎬＫｏｅｎｄｅｒｓＭＩꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＯＬＴ１１７７ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｊｏｉｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎ
ｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｓｏｆａｃｕｔｅａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ
２０:１６９.
[１４]ＪｉａｎｇＨꎬＨｅＨꎬＣｈｅｎＹꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｄｉｒｅｃｔＮＬＲＰ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｏｔｒｅａｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].Ｊ
ＥｘｐＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２１４:３２１９￣３２３８.
[１５]ＰａｔｅｌＭＮꎬＣａｒｒｏｌｌＲＧꎬＳｉｌｖｉａＧＰꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐｒｉｍｉｎｇｉｎｓｔｅｒｉｌｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２３:
１６５￣１８０.
[１６]ＪｕｌｉａｎａＣꎬＦｅｒｎａｎｄｅｓ￣ＡｌｎｅｍｒｉＴꎬＫａｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｔｒａｎｓｃｒｉｐ￣ｔｉｏｎａｌｐｒｉｍｉｎｇａｎｄｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍ￣
ｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ２８７:
３６６１７￣３６６２２.
[１７]ＡｌｅｏＥꎬＨｅｎｄｅｒｓｏｎＣＪꎬＦｏｎｔａｎｉｎｉＡꎬｅｔａｌ.Ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｈａｔｔｒｉｇｇｅｒａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｓｐａｓｅａｃｔｉｖａ￣
ｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００６ꎬ６６:９２３５￣９２４４. [１８]ＰｙＢＦꎬＫｉｍＭＳꎬＶａｋｉｆａｈｍｅｔｏｇｌｕＮｏｒｂｅｒｇＨꎬｅｔａｌ.Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉ￣ｎａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｂｙＢＲＣＣ３ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃ￣
ｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ４９:３３１￣３３８.
[１９]ＬｏｐｅｚＣａｓｔｅｊｏｎＧꎬＬｕｈｅｓｈｉＮＭꎬＣｏｍｐａｎＶꎬｅｔａｌ.Ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉ￣ｎａｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｓｐａｓｅ￣１ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１βｓｅｃｒｅ￣
ｔｉｏｎｖｉａａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ
２８８:２７２１￣２７３３.
[２０]ＹａｎＹꎬＪｉａｎｇＷꎬＬｉｕＬꎬｅｔａｌ.Ｄｏｐａｍｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｓｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].
Ｃｅｌｌꎬ２０１５ꎬ１６０:６２￣７３.
[２１]ＬｅｅＧＳꎬＳｕｂｒａｍａｎｉａｎＮꎬＫｉｍＡＩꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃａｌｃｉｕｍ￣ｓｅｎｓｉｎｇｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｔｈｒｏｕｇｈＣａ２＋ａｎｄ
ｃＡＭＰ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１２ꎬ４９２:１２３￣１２７.
[２２]ＨｕａｎｇＹꎬＪｉａｎｇＨꎬＣｈｅｎＹꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｉｌａｓｔｄｉｒｅｃｔｌｙｔａｒｇｅｔｓＮＬ￣ＲＰ３ｔｏｔｒｅａｔｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ‐ｄｒｉｖｅｎｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＥＭＢＯＭｏｌ
Ｍｅｄꎬ２０１８ꎬ１０:ｅ８６８９.
[２３]ＹｕＪＷꎬＷｕＪꎬＺｈａｎｇＺꎬｅｔａｌ.Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎａｎｄｐｙｒｉｎａｃｔｉｖａｔｅｃａｓｐａｓｅ￣１ꎬｂｕｔｎｏｔＮＦ￣κＢꎬｖｉａＡＳＣｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌ
ＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２００６ꎬ１３:２３６￣２４９.
[２４]ＦｅｒｎａｎｄｅｓＡｌｎｅｍｒｉＴꎬＷｕＪꎬＹｕＪＷꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｙｒｏｐｔｏｓｏｍｅ:ａｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒａｓｓｅｍｂｌｙｏｆＡＳＣｄｉｍｅｒｓｍｅｄｉａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｃｅｌｌｄｅａｔｈｖｉａｃａｓｐａｓｅ￣１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２００７ꎬ
１４:１５９０￣１６０４.
[２５]ＰｅｒｒｅｇａｕｘＤＧꎬＭｃｎｉｆｆＰꎬＬａｌｉｂｅｒｔｅＲꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｃｌａｓｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｐｏｓｔ￣ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ
ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００１ꎬ２９９:
１８７￣１９７.
[２６]ＣｏｌｌＲＣꎬＲｏｂｅｒｔｓｏｎＡꎬＣｈａｅＪꎬｅｔａｌ.ＡｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒｏｆｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒｉｎｆｌａｍ￣
ｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１:２４８￣２５５. [２７]ＧｏｒｄｏｎＲꎬＡｌｂｏｒｎｏｚＥＡꎬＣｈｒｉｓｔｉｅＤＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉ￣ｂｉｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓα￣ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｄｅ￣
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１０:４６５. [２８]ＨｏｕｔＧＰꎬＢｏｓｃｈＬꎬＥｌｌｅｎｂｒｏｅｋＧＨꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅＮＬＲＰ３￣
ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＭＣＣ９５０ｒｅｄｕｃｅｓｉｎｆａｒｃｔｓｉｚｅａｎｄ
ｐｒｅｓｅｒｖｅｓｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｐｉｇｍｏｄｅｌｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ
[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０１７ꎬ３８:８２８￣８３６.
[２９]ＶａｎＨＴꎬＫｒｉｔｉｋｏｕＥꎬＶｅｎｅｍａＷꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＭＣＣ９５０ｒｅｄｕｃｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｌｅｓｉｏｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ￣ｂｒｉｅｆｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ
ＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３７:１４５７￣１４６１.
[３０]ＹｏｕｍＹＨꎬＮｇｕｙｅｎＫＹꎬＧｒａｎｔＲＷꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｋｅｔｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅβ￣ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅｂｌｏｃｋｓＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｆｌａｍ￣
ｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１:２６３￣２６９. [３１]ＷａｎｎａｍａｋｅｒＷꎬＤａｖｉｅｓＲꎬＮａｍｃｈｕｋＭꎬｅｔａｌ.(Ｓ)￣１￣((Ｓ)￣２￣{[１￣(４￣Ａｍｉｎｏ￣３￣ｃｈｌｏｒｏ￣ｐｈｅｎｙｌ)￣ｍｅｔｈａｎｏｙｌ]￣ａ￣
ｍｉｎｏ￣３ꎬ３￣ｄｉｍｅｔｈｙｌ￣ｂｕｔａｎｏｙｌ)￣ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ￣２￣ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ
((２Ｒꎬ３Ｓ)￣２￣ｅｔｈｏｘｙ￣５￣ｏｘｏ￣ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ￣ｆｕｒａｎ￣３￣ｙｌ)￣ａｍｉｄｅ
(ＶＸ￣７６５)ꎬａｎｏｒａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ(ＩＬ)￣ｃｏｎ￣
ｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ/ｃａｓｐａｓｅ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｅｘｈｉｂｉｔｓｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍ￣
ｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆＩＬ￣１βａｎｄＩＬ￣１８[Ｊ].
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００７ꎬ３２１:５０９￣５１６.
[３２]ＦｌｏｒｅｓＪꎬＮｏëｌＡꎬＦｏｖｅａｕＢꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｎｄｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎａｎ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ
９:３９１６.
[３３]ＤｅｉｇｅｎｄｅｓｃｈＮꎬＺｙｃｈｌｉｎｓｋｙＡꎬＭｅｉｓｓｎｅｒＦ.ＣｏｐｐｅｒｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｃａｎｏｎｉｃａｌＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ２００:
１６０７￣１６１７.
[３４]ＷｅｉＨꎬＦｒｅｉＢꎬＢｅｃｋｍａｎＪＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｐｐｅｒｃｈｅｌａｔｉｏｎｂｙｔｅｔｒａｔｈｉ￣
ｏｍｏｌｙｂｄａｔｅｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅ￣
ｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１１ꎬ
３０１:７１２￣７２０.
[３５]ＺｈａｎｇＷꎬＬｉｕＹꎬＨｕｒｅａｕＣꎬｅｔａｌ.Ｎ４￣ｔｅｔｒａｄｅｎｔａｔｅｃｈｅｌａｔｏｒｓｅｆｆｉ￣ｃｉｅｎｔｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｐｐｅｒｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｏｐｐｅｒａｍｙｌｏｉｄ￣β１￣１６[Ｊ].Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１８ꎬ２４:
７８２５￣７８２９.
[３６]ＥｎｄｒｅｓＳꎬＧｈｏｒｂａｎｉＲꎬＫｅｌｌｅｙＶＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｅｔａｒｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｎ￣３ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｏｎｔｈｅｓｙｎ￣
ｔｈｅｓｉｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ａｎｄｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｂｙｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ
ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８９ꎬ３２０:２６５￣２７１.
[３７]ＤｊｏｕｓｓéＬꎬＢｉｇｇｓＭＬꎬＬｅｍａｉｔｒｅＲＮꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｓｍａｏｍｅｇａ￣３ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ[Ｊ].ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒꎬ
２０１１ꎬ９４:５２７￣５３３.
[３８]ＹａｎＹꎬＪｉａｎｇＷꎬＳｐｉｎｅｔｔｉＴꎬｅｔａｌ.Ｏｍｅｇａ￣３ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｐｒｅｖｅｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３
ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１３ꎬ３８:１１５４￣１１６３. [３９]ＣｉｎｔｒａＤＥꎬＲｏｐｅｌｌｅＥＲꎬＭｏｒａｅｓＪＣꎬｅｔａｌ.Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｒｅｖｅｒｔｄｉｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｏｂｅｓｉｔｙ
[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１２ꎬ７:ｅ３０５７１.
[４０]ＯｈＤＹꎬＴａｌｕｋｄａｒＳꎬＢａｅＥＪꎬｅｔａｌ.ＧＰＲ１２０ＩｓａｎＯｍｅｇａ￣３ｆａｔｔｙａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｄｉａｔｉｎｇｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ￣ｓｅｎ￣
ｓｉｔｉｚｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４２:６７８￣６９８.
(收稿日期:２０１９￣０８￣１５)。