万古霉素和利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染给药方案优化

万古霉素和利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染给药方案优化
刘畅;廖莎莎;朱立勤;张蓓;刘薇
【摘要】目的：评价并优化万古霉素和利奈唑胺治疗不同革兰阳性球菌感染的给药方案。

方法根据抗菌药物的药动学/药效学理论，将万古霉素和利奈唑胺的药代动力学参数，结合这2种药物对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的体外药效学数据进行蒙特卡洛模拟，通过比较2种药物不同给药方案对4种革兰阳性球菌的累积反应分数（CFR）来评价并优化给药方案。

结果当患者感染表皮葡萄球菌时，推荐使用万古霉素3500 mg/d的给药方案；当患者感染金黄色葡萄球菌时，推荐使用万古霉素2500 mg/d的方案；当患者感染粪肠球菌时，推荐使用万古霉素3000 mg/d或利奈唑胺400 mg/次，每日2次的方案；当患者感染屎肠球菌时，推荐使用万古霉素2500 mg/d或利奈唑胺400 mg/次，每日2次的方案。

结论在应用万古霉素和利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染时，应根据感染菌种类选择不同的给药方案。

%Objective To estimate and optimize the dosage regimen of vancomycin and linezolid for treatment in different Gram-positive cocci infections. Methods The pharmacokinetic data of vancomycin and linezolid were collected, and the pharmacodynamics in vitro of these drugs for staphylococcus epidermidis, staphylococcus aureus, enterococcus faecalis and enterococcus faecium were analysed. The cumulative response fraction (CFR) was evaluated in different dosage regimens of two drugs against four types of bacteria. Results The regimen of 3 500 mg/d vancomycin was recommended for patients with staphylococcus epidermidis infection. The regimen of 2 500 mg/d vancomycin was recommended for patients with staphylococcus aureus
infection. The regimens of 3 000 mg/d vancomycin and 400 mg linezolid given 2 times/day were recommended for patients with enterococcus faecalis infection. The regimens of 2 500 mg/d vancomycin and 400 mg linezolid given 2 times/day were recommended for patients with enterococcus faecium infection. Conclusion In application of vancomycin and linezolid for treatment of Gram-positive cocci infections, different dosage regimens should be used in different types of infections.
【期刊名称】《天津医药》
【年(卷),期】2016(044)008
【总页数】3页(P1040-1042)
【关键词】万古霉素;革兰氏阳性菌;利奈唑胺;蒙特卡洛模拟
【作者】刘畅;廖莎莎;朱立勤;张蓓;刘薇
【作者单位】天津医科大学一中心临床学院邮编300192; 天津医科大学总医院;天津医科大学一中心临床学院邮编300192;天津市第一中心医院;天津市第一中心医院;天津市卫生和计划生育委员会
【正文语种】中文
【中图分类】R378.1
革兰阳性（G+）球菌是医院和社区感染的重要致病菌［1］。

目前临床对于G+球菌引起的重症感染首选万古霉素（Vancomycin，VAN）作为治疗药物。

利奈唑胺（Linezolid，LZD）是一种人工合成的口恶唑烷酮类抗菌药，对大部分临床常见的G+球菌具有广谱的抗菌作用且与其他抗菌药多无交叉耐药现象。

随着临床上
抗菌药物的大量使用，如何在达到满意的治疗效果的同时减少不良反应和耐药现象的发生，关键在于制定合理的给药方案。

美国食品药品监督管理局（FDA）提倡运用计算机模拟技术为临床上制定给药方案提供客观依据［2］。

蒙特卡洛模拟（Monte Carlo Simulation，MCS）是一种基于“随机数”的计算方法，可对抗菌药物给药方案的有效性进行定量的评价［3］。

目前对G+球菌给药方案的优化
研究，多数只在健康人群中展开［4-5］，而药物在感染患者与健康人群体内代谢的情况有很大差别。

因此本研究以感染人群为研究对象，根据抗菌药物的药动学/
药效学理论，利用MCS的方法，评价与优化VAN和LZD治疗天津市常见G+球菌感染的给药方案。

1.1 VAN和LZD对G+球菌的最低抑菌浓度（minimum in⁃hibitory concentration，MIC）分布天津市卫生和计划生育委员会2014年细菌耐药性监测报告，由天津市45家医院上报数据，包括33家三级医院，12家二级医院，时间为2014年1月1日—2014年12月31日，共收集细菌104 088株。

选择报
告中分离率居前列的4种G+球菌：表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和屎肠球菌（Enterococcus faecium），VAN和
LZD对以上4种菌的MIC分布数据见表1。

1.2 给药方案根据药品说明书和临床常用给药方案，选择这2种药物共8种给药
方案进行MCS，给药方式均为静脉滴注：VAN的6种给药方案为1 500、2 000、2 500、3 000、3 500、4 000 mg/d；LZD的给药方案为400 mg/次和600
mg/次，每日2次。

1.3 PK/PD模型抗生素的临床疗效与其药动学（pharmacokinetics，PK）/药效
学（pharmacodynamics，PD）参数有很好的相关性。

PK参数反映了抗菌药物
在机体内分布、代谢的过程，PD参数体现了药物在体外对细菌的敏感性。

PK/ PD
将抗菌药物在体内与体外的特点结合起来，预测临床治疗效果。

PK参数药时曲线
下面积（area under the concentration time curve，AUC）和PD参数MIC的比值AUC0-24/MIC是评价VAN和LZD疗效的重要参数［6-7］。

相关的计算公式［3］如下：AUC0-24=Dose0-24/CL，AUC0-24/MIC=Dose0-24/CL/MIC。

其中，Dose 是24 h给药剂量（mg），CL是血浆清除率（L/h）。

VAN和LZD
在患者中的血浆清除率通过已发表的文献［8-9］获得，分别为（3.34±1.39）L/h 和（4.70±0.14）L/h。

1.4 MCS 本研究采用Crystal Ball（Ver 7.
2.2）软件，通过PK/PD模型对不同给
药方案进行MCS。

设置药动学参数服从对数正态分布（lognormal distribution），MIC服从离散分布（discrete distribution）。

当 VAN AUC0-24/MIC≥400和 LZD AUC0-24/MIC≥80时可有较好的杀菌作用［5-6］，故以
此为2种药物的PK/PD目标阈值。

运行计算5 000例次，置信区间为95%，计
算2种药物治疗不同G+球菌感染各给药方案的累积反应分数（cumulative fraction of response，CFR），CFR≥90%者可能为抗菌药物经验治疗的最佳选
择［3］。

VAN和LZD的8种给药方案对不同G+球菌的模拟结果CFR值详见表2。

治疗表皮葡萄球菌感染时，VAN的3 500 mg/d和4 000 mg/d给药方案均能达到满意疗效（CFR≥90%），但考虑到药品成本和不良反应的发生宜选择最小剂量，推荐使用VAN 3 500 mg/d方案。

治疗金黄色葡萄球菌感染时，推荐使用VAN 2 500 mg/d方案。

当患者为粪肠球菌感染，推荐VAN 3 000 mg/d或LZD 400 mg/次，每日2次的给药方案。

治疗屎肠球菌感染时，推荐VAN 2 500 mg/d给药方案；而LZD的给药方案与治疗粪肠球菌感染时的相同，仍为400 mg/次，每日2次。

G+球菌是医院和社区中引发感染的重要致病菌，可引起获得性肺炎、化脓性骨髓炎、心血管系统感染、皮肤软组织感染等，严重时可致患者死亡。

但由于抗菌药的
广泛使用甚至是滥用的情况日益严重，逐渐出现了对多种抗菌药耐药的细菌。

为了减少细菌耐药的发生，应当采用科学的方法制定合理的给药方案。

本研究依据抗菌药物的PK/PD理论，利用MCS的方法，评价并优化VAN和LZD不同给药方案
对4种G+球菌感染的治疗效果，为临床合理使用抗菌药提供依据。

从模拟的结果可看出，临床经验治疗表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌感染时，应首选VAN 3 500 mg/d和2 500 mg/d作为经验治疗方案。

治疗粪肠球菌感染时，VAN 3 000 mg/d和LZD 400 mg/次，每日2次的给药方案可达到满意的治疗效果。

治疗屎肠球菌感染时，VAN 2 500 mg/d和LZD 400 mg/次，每日2次为推荐给药方案。

研究显示，对于重症感染患者有时需将VAN剂量提高到3 000
mg/d和4 000 mg/d才能满足AUC0-24/MIC≥400，这与本研究结果相似［10］。

有报道指出，临床上LZD对肠球菌的疗效优于VAN，且2种药物的不
良反应发生率无差异；在治疗G+球菌引起的神经系统感染方面LZD的疗效优于VAN，且对患者的肾功能影响低于VAN［11-12］。

除了考虑抗菌药物有效性外，还要考虑其安全性。

VAN在患者体内90%以原形经肾脏清除，在选用给药剂量时应考虑患者的肾功能状况。

对于严重感染者，应提高VAN的谷浓度，但可能增加肾毒性的发生概率。

研究发现，VAN谷浓度大于15 mg/L时，会使肾毒性的发生概率增加3倍，并且VAN在治疗期间若与其他易致肾损害的药物合用时，肾毒性发生率会显著增高，严重者还可能导致肾衰竭［13］。

比较常见的有利尿剂、氨基糖苷类抗菌药物、环孢霉素、抗肿瘤药等。

因此对于肾功能不全者在选用VAN时，应适当调整剂量，并延长给药间隔［6］。

此外，LZD可能使患者血小板降低，长期应用时应进行监测［14］。

在应用VAN 和LZD治疗G+球菌感染时，应针对感染细菌的种类，在考虑药物剂量的同时结
合患者的肾功能情况，结合有效性和安全性选择药物品种和剂量。

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