仿制药一致性评价现状仿制药一致性评价的关键技术

Medium
Volume( mL)
RecommendedSampling Times(minutes)
PropafenoneHCl
Capsule(Extended Release)
II(Paddle)
0-2hours:0.08NHCl2-15
50
hours:phosphatebuffer,pH
6.8
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药物临床试验机构 50%基 本不承 接项目
部分主 要接创 新药
目前通过临 床机构资格 复查的基地
约239家

因风险大，很多临床机构并不接收BE项目；
临床机构的紧缺导致BE费用超过300万，
如果BE失败1-2次，代价是很大的； 如何保证自制制剂质量？保证BE通过率呢？

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一致性评价关键技术-文献检索
包材以及储存条件：
包装材料，有无干燥剂，储存条件等 例：苯磺酸氨氯地平片参比制剂的铝塑包材是棕色的，说明该产品对光敏感。
质量标准：
应查询各国药典上对该产品制剂和原料药的质量标准和参比制剂的进口注册标准，可获得溶出、含量、有关物质 的分析方法信息，已知杂质的收载情况和有关物质控制情况。
原料药中存在的小于0.1%的杂质而参比制剂没有的杂质，必须追溯其来源，不能是降解杂质； （2）自制制剂与参比共有的降解杂质
参比制剂中有的杂质，原料药中不得更高。

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一致性评价关键技术-处方前研究
性状
性状应符合质量标准。
颗粒形态
颗粒形态对于API是否需要预处理有重要指导意义。 例：下图为盐酸二甲双胍的显微照片，其形态为粒径非常大的长针状结晶，不利于湿法造粒，必须进行预处理， 将粒径变小，并将长针状打破。
pH相关溶解度
按照审评意见，要求检测原料药在pH1-8范围内溶解度。 pH相关溶解度的结果可指导产品的溶出方法开发。 例：盐酸二甲双胍在各介质中的溶解度都非常高，且无pH依赖性，开发有区分力溶出方法的思路就不应依靠调节 pH，应调节转速、方法等参数。 对于弱酸or弱碱性的药物，pH相关溶解度检测时应注意检测溶液的最终pH，因为药物本身的酸碱性可能会突破缓 冲液的缓冲能力，改变溶液的pH值，使得溶解度曲线看起来无规律。
例：托伐普坦（BCSⅣ 类，生物利用度约40%）的参比制剂生产工艺为喷雾干燥制备固体分散体，后流化床造 粒，再压片。因大生产缺乏喷雾干燥设备，改用流化床在载体上进行喷雾干燥制备固体分散体包被载体的颗粒， 再压片。多条溶出曲线均可拟合，稳定性良好，然而BE不一致。

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粒径分布
粒径分布会影响API的比表面积、流动性、颗粒之间的静电吸附等等性质，从而会影响到API向介质中的扩散速度， 混合均匀度等产品关键质量属性， 最终会影响到产品的质量和BE的结果。
多晶型
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一致性评价关键技术-参比制剂研究
以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例
外观 胶囊尺寸、胶囊壳型号、微片尺寸、胶囊的重量、装填量、微片重量、每粒胶囊中微片数量、胶囊颜色、印字、 包装材料类型及大小、有无棉花或干燥剂。 微片硬度、水分、胶囊崩解时限 参比制剂的水分含量对于自制产品的稳定性有重要指导意义。 辅料信息 FDA、EMA网站查询参比制剂的说明书、CMC评审文件，总结辅料信息。
资料调研 对原研制剂的解析 处方前研究，尤其是原辅料相容性研究 处方稳定研究提前进行

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一致性评价关键技术-文献检索
参比制剂（产品之目标）： 申报资料：
根据参比制剂选择和确定原则，确定参比制剂，全面查询参比制剂相关的FDA申报资料、EMA的 assessment report、PMDA的IF文件、日本橙皮书溶出曲线和BE数据、阿根廷药监部门公开信息等等。 相关专利： 参比制剂专利申请时名称不一定是药物名称，可以通过结构、化学式等筛选； 参比制剂的处方工艺信息有可能会出现在原研公司其他产品的专利上，需要重点关注。 例：辉瑞的马来酸氨氯地平的专利中出现了很多苯磺酸氨氯地平片的很多相关信息。
900
1,2,4,8,10,12and15hours
除检测FDA推荐的方法外，另外选择3-4种介质（pH1.2、pH4.5、 pH6.8 、pH1.2+0.1%SDS）进行溶出比对； 缓控释产品还需考察剂量倾泻问题——0.1N HCl介质；5%,20%,40%乙醇进行检测（2h）；
根据处方筛选的进度以及预BE的考察，继续筛选其他条件的溶出方法。
logP反映了药物的渗透性。 BCS分类可在一定程度上指示BE的难度，Ⅳ类难度最高。

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一致性评价关键技术-处方前研究
原料药稳定性
影响因素稳定性（高温、高湿、光照）、破坏试验（强酸、强碱、氧化）、pH相关稳定性 影响因素稳定性和破坏试验指导杂质来源和确定分析方法的适用性。 pH相关稳定性指导溶出样品处理方式。 例：盐酸普罗帕酮的pH相关稳定性结果显示各介质下7天内均稳定，溶出样品在7天内检测即可。 苯磺酸氨氯地平的pH相关稳定性差，溶出样品取出后需要加稳定剂调节样品至稳定条件。

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一致性评价关键技术-处方前研究
pKa
原料药的pKa指导选择有区分力的溶出介质和分析方法中流动相pH值。
旋光性
药物存在异构体时，旋光度可指示异构体的比例，如异构体的药学活性不同，应严格控制旋光度的范围。
logP和BCS分类

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引湿性
原料药的引湿性指导对生产环境和储存条件的要求。 引湿曲线或者动态水分吸附图较有代表性。 例：HL05的动态水分吸附图
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一致性评价关键技术-处方前研究

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一致性评价关键技术-文献检索
制剂工艺：
直压/干法/湿法，粉末层积/液相层积，包衣层的解析（专利或审评文件） 参比制剂的工艺尤其重要，通常EMA的 assessment report 或者专利中易查到参比制剂的生产工艺；对于BE难度 大的产品，尤其是BCSⅣ 类，工艺应尽量与参比制剂相同。

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一致性评价关键技术-参比制剂研究
以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例
溶出曲线 参考FDA申报资料、USP、JP、EP、BP、CP标准分析溶出方法，对参比制剂的溶出曲线进行研究。
DrugName
DosageForm
USPApparat us
Speed (RPMs)
自首家品种通过一致性评价后，其他企业的相同品种三年内需通过一致性评价，逾期不予注册。 关注后续品种。

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首批仿制药一致性评价
2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10
排
企业名称
批准文号数
药品品种数
名
量
量
1
上海医药
505
164
集团
2
华润双鹤
211
99
3
广州白云
200
99
山
4
哈药集团
144
69
5
上海复星
132
73
6
甘肃兰药
119
56
7
石药集团
106
68
8
广东众生
84
59
9
太极集团
83
53

5
1
华北制药
79
49
0
1
海南制药
79
48
0
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初步估 计100家 可承接
BE
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仿制药一致性评价方法
美国仿制药一致性评价 的方法偏重于BE一致
美国
日本
国内仿制药一致性评价 方法初期想法偏重于溶 出曲线的拟合，目前与
美国的方法更相近
中国
日本的一致性评价方法 前两次偏重于溶出曲线 的拟合，第三次更重视

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一致性评价关键技术-参比制剂研究
以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例
杂质谱 参比制剂杂质谱对于筛选原料药供应商具有非常重要的指导意义。
对于工艺杂质： 原料药不应存在大于0.1%的而参比制剂没有的杂质；
对于降解杂质： （1）原料药或自制制剂中特有的降解杂质

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原料药（产品之基础）：
原料药结构、原料药稳定性(可以预测API与哪些辅料不相容，在那些条件下易降解) 例：结构中有伯氨基的药物，会与乳糖等发生美拉德反应，与有机酸酯化，易被氧化。
溶解度（可预测其在各溶出介质中的溶出速度，帮助寻找有区分力的溶出曲线） BCS分类、绝对生物利用度（可预测产品的BE难度，BCSⅣ类难度最高，生物利用度越低，BE难度越高） 晶型（影响产品的表观溶解度和BE） 粒度影响大小（水溶性相对差的产品，粒径对BE影响显著） 引湿性（对水分敏感的产品和产品包装储存重要）。

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首批仿制药一致性评价
市场现状：
上市药品批准文号中＞90%为仿制药文号。 2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。
政策要求：
对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应 在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
晶型不同，表观溶解度不同，BE可能受影响，因此如无专利壁垒，所选用的API应与参比制剂晶型相同。 API如有多晶，应该考虑晶型的稳定性，在生产条件下是否会发生转晶，如有可能，需在质量标准和稳定性研究中 加入该项。

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一致性评价关键技术-处方前研究
堆密度、振实密度、流动性
原料药的堆密度、振实密度会影响总物料的密度，从而影响物料在设备容器的fill level，决定生产批量。 对于原料药占比较高的产品，原料药的流动性显著影响总物料的流动性，从而影响工艺的选择和产品的均匀度。
熔点
对于类似热熔挤出工艺的产品，原料药熔点非常重要。
水分
通常API的水分都不高，对水分敏感的产品应关注。
生物等效性

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政策对于一致性评价的支持


CFDA专门成立一致性评价办公室
2
关于一致性评价的政策和法规不断完善
3
BE由审批制转变为备案制
4
资质得到认定的临床试验机构不断增加
5
开放原辅料与制剂关联审评
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一致性评价关键技术-文献检索
辅料：
辅料种类和型号调研 （如肠溶包衣材料种类和型号非常重要） 辅料生产工艺和供应商内控标准（辅料杂质中可能显著影响原料稳定性）
例：日本曹达的HPC生产工艺中用到乙酸进行中和，因此残留乙酸，而COA中并不体现。 利格列汀的结构中有一个伯氨基，在有干燥剂的情况下，会与HPC中残留的乙酸脱水生成酰胺。
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仿制药一致性评价现状及关键技术 李国栋

Outline
• 仿制药一致性评价现状 • 仿制药一致性评价的关键技术

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美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价现状
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美迪西生物医药 仿制药一致性评价现状及关键技术
仿制药一致性评价的关键技术

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仿制药一致性评价研发的关键目标
稳定性 优
可放大 生产
BE一致

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仿制药一致性评价研发的关键技术
稳定性优的保证：