慢性阻塞性肺疾病并侵袭性肺曲霉菌感染临床特征分析

慢性阻塞性肺疾病并侵袭性肺曲霉菌感染临床特征分析
卢冬梅;陈丽萍
【摘要】目的研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)并侵袭性肺曲霉菌病(IPA)患者的临床特征及治疗转归.方法回顾性分析2010年8月至2012年12月新疆自治区人民医院收治的11例COPD(3级或4级)并IPA患者,对其临床特征及治疗转归进行分析.结果 11例患者中3例经肺组织活检临床确诊为IPA,8例为临床诊断IPA;11例患者中曲霉菌经分离并鉴定,其中6例为烟曲霉菌感染,3例为黑曲霉菌感染,另外2例未鉴定出真菌类型;5例患者进入ICU治疗,其中4例接受机械通气治疗,胸部X线及胸部CT最常见的表现是渗出,X线表现为7例、胸部CT表现为8例;两性霉素B 是所有患者治疗的首选,5例患者在两性霉素B治疗后口服伏立康唑治疗并出院,6例患者死亡.结论对于重度、极重度COPD患者伴随有急性加重的呼吸困难、一般状况差、应用广谱抗生素及激素治疗下新近出现的肺部渗出影时,IPA应当作为鉴别诊断,早期诊断及治疗尤为重要,将大大降低病死率.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2014(020)021
【总页数】3页(P4031-4032,封3)
【关键词】曲霉菌病;慢性阻塞性肺病;侵袭性肺曲霉菌病
【作者】卢冬梅;陈丽萍
【作者单位】新疆维吾尔自治区人民医院呼吸一科,乌鲁木齐830000;新疆维吾尔自治区人民医院呼吸一科,乌鲁木齐830000
【正文语种】中文
【中图分类】R563
以往研究显示，侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)多见于恶性血液病，同种异体骨髓移植，HIV感染晚期，实体器官移植及慢性肉芽肿性疾病[1-2]。

但国外新近报道，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者中IPA患者逐渐增多[3-5]，其机制可能为：COPD患者广泛
使用类固醇激素及广谱抗生素，造成患者肺泡巨噬细胞及中性粒细胞功能受抑以及纤毛运动障碍等。

目前，国内相关的研究报道较少，本研究旨在探讨COPD并
IPA患者的临床特征及治疗转归。

1 资料与方法
1.1 一般资料收集2010年8月至2012年12月新疆自治区人民医院经微生物学
实验室检测下呼吸道标本中分离出的曲霉菌的患者资料，收治的COPD分级[6]为
3级或4级IPA患者11例。

患者主诉呼吸困难就诊，男9例、女2例，年龄
52～78(65.1±9.7)岁，11例患者中3例(27.3%)经肺活检发现曲霉菌菌丝并鉴定
确诊为IPA，其他8例(72.7%)患者未取病理组织，为临床诊断IPA。

6例曲霉菌
菌株确定为烟曲霉菌，3例确定为黑曲霉菌，另外2例未能确定曲霉菌菌株。

所有患者的病案、出院报告、X线、CT结果记录在医院的数据处理系统，其他收集的
临床资料包括吸烟史、合并的其他疾病、肺功能检查、用药史、临床症状、实验室检查、住院时间、收住ICU患者、有创机械通气患者及治疗反应。

1.2 IPA诊断标准采用Bulpa标准[3]诊断IPA，确诊标准为：①通过肺活检或针
吸活检取得的肺组织标本中检出曲霉菌菌丝的存在；②通过侵入性检查获得的下呼吸道标本所做的曲霉属种培养、分离。

临床诊断IPA:①重度或极重度COPD患者；
②经常使用类固醇激素；③近期呼吸困难急性加重；④胸部影像异常；⑤微生物学检查：通过下呼吸道标本培养分离曲霉菌或连续2次血清半乳甘露聚糖试验阳性。

1.3 病例入选标准纳入标准：①曲霉菌的分离源于下呼吸道标本的培养；
②COPD患者3级或4级，COPD诊断标准采用2013年全球COPD诊治指南[6]；
③患者在入院前的最近3周有全身或吸入类固醇激素的病史或入院前3个月有抗
生素使用史；④分离出的曲霉菌不是定植菌。

患者为确诊IPA和临床诊断IPA。

1.4 检查与治疗
1.4.1 实验室及影像学检查所有患者进行血常规(白细胞、血红蛋白、血小板)、红
细胞沉降率、C反应蛋白、半乳甘露聚糖试验(GM试验)、1,3β-D葡聚糖试验(G
试验)检查，取支气管肺泡灌洗行真菌培养；所有患者行X线胸片、肺部CT检查。

1.4.2 药物治疗及治疗效果评价标准所有患者在常规药物治疗同时接受两性霉素
B(上海新先锋药业生产，生产批号：20100602)治疗，5例患者在应用两性霉素B 后口服伏立康唑(德国马赫大药厂生产)治疗，治疗后进行疗效评价。

依据欧洲癌症治疗研究组/美国国家过敏症与传染病研究所真菌病研究组(EORTC/MSG)标准[7]
评价抗真菌治疗效果：①治疗有效为影像学上病灶直径吸收25%以上伴随疾病的
特异性症状恢复，治疗结束后患者存活。

②治疗无效为尽管患者生存，但影像学表现无明显改善(病灶直径缩小0%～25%)伴随患者的临床表现和伴随症状轻度改善
或没有恢复；或有新的病灶出现伴随临床表现加重，原有病灶影像学表现加重，从感染病灶中不断分离出各种真菌，无论何种原因患者在12周内死亡。

2 结果
2.1 11例COPD并IPA患者的临床特征 11例COPD并IPA患者的主要临床特征为:吸烟史、合并疾病、治疗药物及诊断治疗时间(表1)。

表1 11例COPD并IPA患者临床特征分析(例数或±s)吸烟史有吸烟史 >40,包年合并疾病糖尿病心血管病近3周内使用类固醇激素治疗吸入治疗全身应用
8413810近3月内使用抗生素诊断所需时间(d) 住院持续时间(d)入住ICU患者机械通气患者死亡患者4 13.8±3.824.7±13.9546
2.2 患者临床症状、实验室检查及影像学特征最常见的症状是呼吸困难和咳嗽、咳痰，其次为发热和咯血。

此外，8例患者GM试验阳性，11例患者行G试验，3例患者阳性，胸部X线片上最常见的异常表现是渗出影，其他依次是空洞、结节影、实变影及胸腔积液。

胸部CT仍然以渗出影最常见，其他依次是结节、实变、空洞影。

7例患者在抗真菌治疗前影像学上已经发现感染(表2)。

表211例COPD并IPA患者临床表现、实验室检查及影像学表现临床表现例数或x±s胸部X线例数发热 5 渗出7咳嗽10空洞3呼吸困难11结节3咯血7胸腔积液2咳痰2实变2实验室检查影像学表现恶化a6白细胞(109L-1)13.5±5.2胸部CT表现血红蛋白(g/L)12.0±2.8渗出8血小板(109L-1)0.54(0.17～9.16)结节4红细胞沉降率(mm/h)88±25实变3C反应蛋白(mg/L)117±50空洞3GM试验(ng/L)352.1±175.1胸腔积液2
a对比之前的胸部影像表现新的感染灶出现或原有病灶恶化
2.3 治疗及转归所有患者初始均接受两性霉素B治疗，7例接受两性霉素B，4例应用两性霉素B脂质体，5例患者口服伏立康唑好转并出院，6例患者死亡(11例患者中8例GM试验阳性的患者有2例经过1周的抗真菌治疗后复查，结果发现GM试验仍为阳性，这2例患者治疗无效死亡)，5例患者抗真菌治疗后临床及影像学改善，为治疗有效。

治疗有效的患者治疗中位时间是137.2 d，死亡患者治疗中位时间为15.8 d(表3)。

表3 11例COPD并IPA患者的诊断、治疗及治疗效果病例诊断危险因素胸部X 线胸部CT分离方法细菌类型抗真菌治疗GM试验(×10-3ng/L)G试验(pg/L) 死亡1临床诊断激素渗出,空洞渗出,空洞支气管肺泡灌洗黑曲霉菌两性霉素B3.79阴性是2临床诊断激素渗出渗出支气管肺泡灌洗烟曲霉菌两性霉素B0.53阴性是3临
床诊断激素空洞空洞支气管肺泡灌洗曲霉菌两性霉素B3.79阴性是4临床诊断激素及抗生素渗出渗出及实变支气管肺泡灌洗曲霉菌两性霉素B9.16阴性是5临床诊断激素实变实变支气管肺泡灌洗黑曲霉菌两性霉素B5.48阴性是6临床诊断激素空洞,结节渗出,空洞,结节支气管肺泡灌洗烟曲霉菌两性霉素B0.22>0.523是7确诊激素及抗生素实变,结节实变,结节经支气管镜肺活检烟曲霉菌两性霉素B,后口服伏立康唑0.540.059否8确诊激素渗出渗出,结节经支气管镜肺活检烟曲霉菌两性霉素B,后口服伏立康唑0.60阴性否9临床诊断激素渗出渗出,结节支气管肺泡灌洗烟曲霉菌两性霉素B,后口服伏立康唑0.500.051否10临床诊断激素渗出,结节渗出,结节支气管肺泡灌洗黑曲霉菌两性霉素B,后口服伏立康唑0.170.117否11确诊激素及抗生素渗出渗出经支气管镜肺活检烟曲霉菌两性霉素B,后口服伏立康唑039>0.523否
GM试验：阳性≥0.50ng/L；G试验：阳性≥0.1pg/L
3 讨论
糖皮质激素的使用显著增加了COPD患者继发IPA的概率[3-4]，一项回顾性研究表明，COPD患者近3个月每日使用类固醇激素超过700 mg/d增加继发IPA的风险[4]，吸入激素也是继发IPA的危险因素[8]。

本研究中8例患者使用了吸入激素，10例患者近3周内全身使用了激素，亦表明了激素是COPD患者继发IPA的危险因素。

另一个导致COPD患者继发IPA的危险因素是广谱抗生素的使用，COPD患者住院前广泛地使用广谱抗生素与继发IPA有关，COPD患者使用3种或更多抗生素超过10 d是继发IPA的危险因素[9]。

本研究观察结果与上述报道一致，本研究中4例患者近3个月使用广谱抗生素，其中1例患者仅抗生素使用史而未接受类固醇激素治疗。

COPD患者中临床症状和影像学表现均是非特异性表现，所以潜在的疾病可能掩
盖IPA的表现[4]，COPD继发IPA患者最常见的症状是呼吸困难，其他表现为咳嗽、气喘、痰量增加及发热[9]。

渗出是IPA患者最常见的影像学表现[4,5]，这种渗出的表现是非特异性的，由于肺部真菌感染导致COPD的加重经常可见，故COPD患者住院后需要考虑IPA的可能。

本研究在住院后平均13.8 d诊断IPA，说明应该早期进行IPA的相关检查。

此外，经过合适的抗生素治疗后，患者的临床表现、影像学表现无好转是提示IPA的重要信号，此时需要进行曲霉菌菌种的培养分离。

本研究类似其他研究，所有病例表现为呼吸困难，6例患者影像学表现恶化。

GM试验在恶性血液病诊断IPA的灵敏度为56%～61%，特异度为21%～84%[10-11]。

然而，不同研究中心研究证实COPD患者GM试验对诊断IPA的灵敏度为46.2%～80%，特异度为3.3%～94.1%[12]，COPD患者GM试验阳性需高度怀疑合并IPA可能。

重症监护的COPD并IPA患者GM试验阳性及呼吸道标本中分离出曲霉菌可显著增加患者的病死率[3]。

本研究中，8例患者GM试验阳性，其中5例患者死亡，证实COPD患者并IPA患者GM试验阳性可增加患者的病死率。

GM试验阳性患者经治疗后可能会变为阴性[13]。

最近的一项研究中GM试验诊断IPA的灵敏度为66%，特异度为75.6%[10]。

尤其是对于未获得支气管镜下样本患者应用两种血清学方法可以增加诊断敏感性，但需要进一步的前瞻性、系统性研究。

两性霉素B多年来是治疗IPA的一线药物，2002年进行的一项对照研究表明伏立康唑作为IPA的首选治疗疗效优于两性霉素B[14]。

Saito等[15]观察发现应用伏立康唑治疗慢性肺曲霉菌病有效率高达60.6%。

本研究中5例患者治疗有效，且均在初始两性霉素B治疗后接受伏立康唑治疗。

在不同中心的研究中，COPD并IPA患者病死率，为43.3%～95%[4-5]。

本研中，死亡患者6例。

综上所述，对于重度和极重度COPD患者，在应用广谱抗生素和类固醇激素治疗基础上伴有急性加重的呼吸困难，临床状况差，胸部影像学上新出现的肺部渗出影
时IPA应当作为鉴别诊断，下呼吸道标本培养、血清GM试验、胸部影像学检查对于早期诊断IPA是有价值的，对于此类患者应给予伏立康唑治疗。

参考文献
[1] Chakrabarti A,Chatterjee SS,Das A,et al.Invasive aspergillosis in developing countries[J].Med Mycol,2011,49(Suppl 1):S35-S47.
[2] Marchetti O,Lamoth F,Mikulska M,et al.European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) Laboratory Working Groups.ECIL recommendations for the use of biological markers for the diagnosis of invasive fungal diseases in leukemic patients and hematopoietic SCT recipients[J].Bone Marrow Transplant,2012,47(6):846-854.
[3] Bulpa P,Dive A,Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2007,30(4):782-800.
[4] Guinea J,Torres-Narbona M,Gijón P,et al.Pulmonary aspergil losis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence,risk factors,and outcome[J].Clin Microbiol Infect,2010,16(7):870-877.
[5] Xu H,Li L,Huang WJ,Wang LX,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a case control study from China[J].Clin Microbiol Infect,2012,18(4):403-408.
[6] Vestbo J,Hurd SS,Agustí AG,et al.Global strategy for the
diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care
Med,2013,187(4):347-365.
[7] Segal BH,Herbrecht R,Stevens DA,et al.Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses
Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer consensus criteria[J].Clin Infect Dis,2008,47(5):674-683.
[8] Leav BA,Fanburg B,Hadley S.Invasive pulmonary aspergillosis associated with high-dose inhaled fluticasone[J].N Engl J Med,2000,343(8):586.
[9] He H,Ding L,Li F,et al.Clinical features of invasive bronchial-pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases: a prospective study[J].Crit Care,2011,15(1):R5.
[10] Metan G,Koç AN,Atalay A,et al.What should be the optimal cut-off of serum 1,3-β-D-glucan for the detection of invasive pulmonary aspergillosis in patients with haematological malignancies?[J].Mycoses,2013,56(1):34-38.
[11] Tanriover MD,Ascioglu S,Altun B,et al.Galactomannan on the
stage:prospective evaluation of the applicability in routine practice and surveillance[J].Mycoses,2010,53(1):16-25.
[12] He H,Ding L,Chang S,et al.Value of consecutive galactomannan determinations for the diagnosis and prognosis of invasive pulmonary aspergillosis in critically ill chronic obstructive pulmonary disease[J].Med Mycol,2011,49(4):345-351.
[13] Gao X,Chen L,Hu G,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and the diagnostic value of combined serological tests[J].Ann Saudi Med,2010,30(3):193-197.
[14] Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,et al.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J].N Engl J Med,2002,347(6):408-415.
[15] Saito T,Fujiuchi S,Tao Y,et al.Efficacy and safety of voriconazole in the
treatment of chronic pulmonary aspergillosis: experience in Japan[J].Infection,2012,40(6):661-667.。