血浆D-二聚体对颅内静脉窦血栓预警作用的研究现状

血浆D-二聚体对颅内静脉窦血栓预警作用的研究现状
朱慧;孟然;李继来;杜继臣;吉训明
【期刊名称】《中国脑血管病杂志》
【年(卷),期】2014(000)004
【总页数】4页(P221-224)
【关键词】窦血栓形成,颅内;D-二聚体;预警作用;综述
【作者】朱慧;孟然;李继来;杜继臣;吉训明
【作者单位】100039北京大学航天临床医学院神经内科;首都医科大学宣武医院
神经内科;100039北京大学航天临床医学院神经内科;100039北京大学航天临床
医学院神经内科;首都医科大学宣武医院神经外科
【正文语种】中文
颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)作为一种少见
的脑血管病类型，年发病率约为1.5～2.5/100万，占所有卒中的1%[1]。

与动脉
血栓性疾病好发于高龄人群不同，CVST好发于中青年人，尤其孕产期女性多见[1]。

其临床表现多样、缺乏特征性症状和体征，发病初期影像学表现不典型等，使早期确诊率低于60%[2]，导致治疗延误和不良的临床预后。

近年来，血浆生物学标志物D-二聚体对CVST的“预警”作用受到关注，笔者就其目前研究现状做一综述。

1.1 D-二聚体的生成及测定方法
血浆D-二聚体是机体凝血系统和纤溶系统相互作用产生的一种血浆生物学标志物。

在凝血或血栓形成过程中，纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ作用交联后形成不可溶性
交联纤维蛋白，D-二聚体则是后者经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物[3]。

在正常生理情况下，人体凝血和纤溶处于动态平衡。

凝血酶促进纤维蛋白原交联形成纤维蛋白多聚体的同时，纤溶酶原也被激活形成纤溶酶，从而启动纤溶过程，使纤维蛋白多聚体溶解为多种可溶性片段，形成纤维蛋白(原)降解产物 [fibrin(-ogen) degradation products,FDP]，其中D-二聚体是最小的片段，也最具有特
异性。

因此，D-二聚体升高标志着体内血栓形成，同时激发了内源性纤维蛋白溶
解[4-5]。

另外，作为纤维蛋白的降解产物之一，在血栓溶解治疗期间D-二聚体升高标志着由外源性纤溶酶原激活剂导致交联纤维蛋白溶解。

D-二聚体的测定方法较多，主要包括定量乳胶凝集法(Latex法)、酶联免疫吸附法、酶联荧光分析法、乳胶增强免疫测定法、微粒子酶联免疫分析法、免疫比浊法及全血凝集法等。

其中，乳胶凝集法和全血凝集法敏感度低，而酶联荧光分析法(如VIDAS检测法)具有较高的敏感性和较好的阴性预测值[6-7]。

各种方法均有其各自的特点，临床应用可根据不同的就诊环境及检测要求选用不同的方法[3，6]。

1.2 血浆D-二聚体增高的临床意义
血浆D-二聚体作为评价血液高凝状态及血栓形成后纤溶亢进的分子标志物，可能
与临床许多疾病相关。

其中D-二聚体对深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞的诊断及排除诊断应用价值较大，并已被多项研究证实[8-10]。

目前D-二聚体检测已成为临床疑似DVT和肺栓塞患者的首要筛选手段，更重要的是对急诊患者的快速诊断具有不可替代的指导作用。

另外，血浆D-二聚
体水平在弥散性血管内凝血、心血管疾病(包括急性心肌梗死、冠状动脉粥样硬化)、急性脑梗死及脑出血、恶性肿瘤、严重创伤、严重感染和脓毒血症、慢性肝病及溶栓治疗后等病理情况下均有增高[11-16]，提示这些疾病导致体内凝血及纤溶状态
失衡。

此外，研究表明在正常妊娠期间，D-二聚体水平亦有所升高。

孕产妇血浆
D-二聚体水平随孕周增加而逐渐升高,于产后第1天达到峰值,产后第2天开始下降,
产后第42天基本恢复至非孕水平[17]。

可见，血浆D-二聚体水平异常广泛存在
于众多临床疾病及生理情况，在疾病特异性方面较差。

其血浆浓度易受肿瘤、炎性反应、感染、组织坏死等因素的影响。

并且在≥80岁的老年人群中其特异性更差[18]。

因此，笔者认为，D-二聚体用于临床疾病诊断时，其参考值范围应因人群
的不同而不同，需结合临床症状及检测方法的敏感性具体分析。

2.1 血浆D-二聚体水平与CVST
CVST与DVT、肺栓塞均为静脉血栓形成性疾病，是否也可用D-二聚体进行筛选
和预测CVST，近年引起学术界极大关注。

1997年，Wildberger 等[19]对6例经MRI检查证实为CVST的患者进行了床边血液测定，这是探索CVST与D-二聚体相关关系的最早研究之一。

他们运用全血
乳胶法(SimpliRED法)检测血浆D-二聚体水平，发现6例患者血浆D-二聚体水平均升高，同时观察到血液中红细胞呈明显的凝集现象。

这一阳性结果在症状发生后的56 d依然可检测到。

研究者认为,由于SimpliRED法快速方便，通过此法测定
D-二聚体水平可及时有效地判定哪些患者需进一步进行某些特异性的检查。

但在
此研究中，研究者对这一检测的敏感性并不清楚，加之样本数量较少及缺乏对照等，故对其100%的阳性结果我们需持谨慎态度，仍需其他相关研究加以探讨。

为了进一步明确D-二聚体和CVST的关系，2005年，Cucchiara 等[20]前瞻性地收集了9例近期经MR血管成像(MRV)或血管造影证实为CVST患者的血样标本，(为CVST组)。

同时他们设立了疑似CVST和健康组做对照。

在此研究中，采用了酶联荧光分析法(VIDAS法，临界值为500 μg/L)和自动定量乳胶微粒免疫测序技
术(临界值为500 μg/L)2种方法进行D-二聚体测定。

无论采用哪种方法检测，CVST组所有患者的D-二聚体水平均大于临界值，疑似CVST组用酶联荧光分析
法和乳胶微粒免疫测序法检测D-二聚体水平高于临界值的比例分别为2/11和
3/11，而健康对照组2种方法的比例分别为0/10和1/10。

在此研究中，D-二聚
体水平增高在CVST组中阳性率为100%，远远高于健康对照组，而疑似CVST组的阳性率也高于健康对照组。

该研究结果提示，D-二聚体检测可用于疑似CVST
患者初始就诊的筛选手段。

研究者认为，酶联荧光分析法测定D-二聚体<500
μg/L或乳胶微粒免疫测序法D-二聚体<500 μg/L能够明确排除CVST的存在。

然而其水平升高并不是CVST的特异性表现，不能够充分证明CVST的存在。

该研究采用了2种D-二聚体的检测方法，且两者的结果相近，在一定程度上避免了检测方法所带来的误差。

但D-二聚体阴性或血浆水平低于临界值是否就能可靠地排
除CVST的存在，还需其他研究进一步明确。

如上述研究所述，作为急性期的一种反应，血浆D-二聚体水平可能会升高。

对DVT和肺栓塞，虽然D-二聚体升高不能完全作为诊断标准，但其值处于正常范围可基本排除DVT和肺栓塞。

这一诊断理念在临床上已被普遍接受[7,21]。

但这种
理论是否同样适用于CVST的诊断，仍需进一步考证。

针对这一问题，2002年，Talbot等[22]展开了研究，他们比较了5例经MRI证实为CVST患者的血浆D-
二聚体水平。

5例患者均在症状出现的1周内就诊，其中1例患者为在医院治疗
高渗性非酮症糖尿病昏迷时发病。

在此研究中，2/5患者血浆的D-二聚体水平处
于正常范围(自动定量乳胶微粒免疫测序技术，临界值为500 μg/L)，2/5患者的
D-二聚体水平升高>1倍,1/5患者升高>14倍，而且D-二聚体水平最高(7136
μg/L)的患者最终因治疗无效死亡，其余4例患者痊愈。

研究者认为，即使血浆
D-二聚体水平处于正常范围内，仍不能排除CVST的存在。

这一结果与DVT及肺栓塞的情况有差异。

研究者认为，这种现象可能与CVST患者颅内静脉内血栓较小，而DVT或肺栓塞患者颅外静脉内血栓较大有关。

对于CVST患者血浆D-二聚体水平正常的机制和原因是否只存在上述一种解释，甚至这种解释是否正确，有待相关研究加以证实。

2.2 影响CVST患者血浆D-二聚体水平的可能因素
作为一种新的拟用于CVST诊断及鉴别诊断的血浆生物学标志物，D-二聚体对于
疾病诊断的有效性、安全性及“预警”程度引起众多研究者不断的探究，但争议颇多。

目前，对于CVST患者血浆D-二聚体水平可能的影响因素的研究较少。

2.2.1 发病持续时间：2009年，Misra等[23]共观察了26例16～70岁的CVST
患者，其中12例≥2个部位受累，1例患者所有的深浅静脉均受累。

D-二聚体升
高的阳性率为77%(20/26)。

D-二聚体检测的敏感性和特异性均为77%，假阴性
率为23%。

研究者通过分析患者的临床表现与血栓形成部位等指标，认为D-二聚体水平升高与发病时间有关。

该研究纳入的患者发病时间为2～150 d(中位数为
22 d)，结果显示，发病时间较短的患者(中位数为12 d)，D-二聚体升高水平与发病持续时间呈正比；而对于发病持续时间较长者(中位数为76 d)，D-二聚体升高
水平与发病持续时间呈反比。

2013年Meng等[24]进行了一项更为详细和全面、涉及范围更广的前瞻性研究。

该研究共纳入疑似CVST患者233例，其中34例经影像学确诊，为CVST确诊组，199例为疑似组；另外，选取34名年龄、性别匹配的健康人血样作为健康对照。

从治疗前(均发病<7 d)到抗凝治疗后15、30、90、180 d不同阶段分别监测血浆
D-二聚体和纤维蛋白原的水平。

结果显示，在急性期(发病<7 d)CVST确诊组治疗前D-二聚体和纤维蛋白原的平均水平显著高于疑似组及健康对照组(P<0.01)；在
亚急期(7 d<发病<30 d),D-二聚体异常升高的患者数显著减少；在慢性期(>30 d)CVST患者的血浆D-二聚体水平基本正常。

而纤维蛋白原在慢性期仍有33.3%
的患者波动于偏高状态，可一直持续到治疗后的180 d。

这一研究再次证实，血浆D-二聚体水平升高与症状持续时间有关，其水平升高可以作为急性期CVST患者
的预警依据。

2.2.2 血栓形成的病变范围及部位：已有研究表明，血栓形成范围、程度及血凝块
的大小与血浆D-二聚体水平呈正相关[25-26]。

但Misra 等[23]的研究结果却不支
持上述结论，该研究结果显示，D-二聚体水平与疾病发作持续时间有关，而与血栓形成的范围和临床预后无关。

该研究在纳入的26例CVST患者中，有6例D-二聚体呈阴性，但其中有2例脑内所有静脉窦均受累。

这或许可用Sié等[27]的研究结果来解释，即深静脉血栓形成的患者，其D-二聚体水平在发病1周后会逐渐下降，并可于3个月内降至正常水平。

该研究中D-二聚体阴性的患者可能是由于就诊较晚，D-二聚体在发病后的一段时间内水平下降所致。

也或许与该研究在探讨血栓形成范围与D-二聚体升高水平关系时采用了定性的检测方法，从而影响了结果的准确性有关。

有关CVST病变部位与D-二聚体水平关系的研究少见。

Talbot 等[22]的研究中，2/5患者病变累及单侧横窦及乙状窦，D-二聚体水平均处于正常范围。

3/5患者病变累及上矢状窦，D-二聚体水平均升高。

该结果提示，受累静脉窦的部位或许与D-二聚体水平有关。

但由于该研究尚未明确不同部位血栓形成的范围，故尚不能确定D-二聚体水平究竟与血栓形成部位有关还是与范围相关，亦或是均相关。

2.3 D-二聚体水平与临床预后
在2002年，Talbot等[22]对5例确诊为CVST患者的研究中发现，4例最终痊愈的患者，其血浆D-二聚体水平分别为430、391、919、1392 μg/L；而另1例患者为孕妇，其D-二聚体水平大幅度上升，达7136 μg/L，最终因治疗无效死亡。

研究者认为，D-二聚体的水平高低或许也与病情严重程度和预后相关。

通过此研究笔者认为，发病时的D-二聚体水平可能能够预测临床预后及病情演变。

但该研究样本数量少，尚不能足够证实上述结论，还需进一步的研究证实。

相反的结论见于2009年，Misra等[23]对26例CVST患者的研究，其认为D-二聚体水平与临床预后无关。

有待进一步加大样本量进行观察研究。

总之，在针对D-二聚体的众多研究中，由于实验方法、所用仪器及统计学方法等不同可导致其敏感性、特异性及假阴性、假阳性等诸多指标存在偏差，加之D-二
聚体特异性差等问题，影响了其对于CVST预测的价值。

然而研究者一致认为，CVST患者存在血浆D-二聚体水平升高的实际情况，故对具有疑似CVST临床表现且D-二聚体阳性的患者应尽早完善相关的影像学检查；而对于D-二聚体正常水平的只能提示CVST可能性小，或患者处于疾病的亚急性或慢性期；但是对于临床高度怀疑CVST的患者，即使D-二聚体水平正常也不能轻易排除，而需做进一步的相关检查[28]。

因为某些因素如年龄、性别、疾病持续时间、临床表现、受累静脉数目、皮质损害程度以及CVST本身的危险因素等都会干扰D-二聚体血浆水平[29]，从而给疾病的初步诊断带来困惑。

因此，对于初次就诊的患者必须详细询问病史，以获知潜在的诱因，并进行仔细的体格检查。

对伴有头痛、、呕吐、视力下降等颅内高压改变的患者，结合血浆D-二聚体水平升高，应高度怀疑CVST，并及时采取有针对性的检查如MR静脉成像(MRV)、DSA等检查进一步确诊，提高诊断效率及缩短开始正确治疗的时间。

另一方面， D-二聚体水平升高伴随纤维蛋白原降低更能反映体内血栓形成后继发血管内纤溶[24]。

因此，不能孤立地分析D-二聚体一项指标，要综合分析凝血-纤溶系统中的关联指标才更有意义。

此外，对于CVST溶栓治疗中和溶栓治疗后血浆D-二聚体的变化规律目前尚知之甚少。

希望对血浆D-二聚体水平的动态监测变化规律进行深入研究，为有效指导临床治疗方案、提高溶栓效率及规避溶栓后出血等并发症提供理论依据。

李继来、杜继臣)；首都医科大学宣武医院神经内科(孟然)，神经外科(吉训明)【相关文献】
[1]罗祖明,汪凯.颅内静脉窦及脑静脉血栓形成∥贾建平.神经病学[M].北京:人民卫生出版
社,2010:203-205.
[2]Medel R,Monteith SJ,Crowley RW,et al.A review of therapeutic strategies for the management of cerebral venous sinus thrombosis[J].Neurosurg Focus,2009,27(5):6. [3]周永列.D-二聚体的测定及其临床意义[J].国外医学临床生物化学与检测学分册,1996,17(1):4.
[4]王莹.D-二聚体临床应用的新进展[J].哈尔滨医药.2009,29(2):49.
[5]Lowe GD.How to search for the role and prevalence of defective fibrinolytic states as triggers of myocardial infarction? The haemostasis epidemiologist′s view[J].Ital Heart
J,2001,2(9):656-657.
[6]夏璇,黄清春.D-二聚体的检测及临床应用[J].现代中西医结合杂志,2011,20(7):908.
[7]“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识组.“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识[J].中华急诊医学杂志,2013,22(8):1-14.
[8]咎家宁,孙叶海.脑钠肽、C反应蛋白和D-二聚体在急性肺栓塞发病中的意义[J].实用预防医
学,2011,18(5):900-902.
[9]胡云建,陶凤荣.D-二聚体测定在肺栓塞诊断中的应用价值[J].中华检验医学杂志,2002,25(2):95-97.
[10]van Es J,Beenen LF,Gerdes VE,et al.The accuracy of D-dimer testing in suspected pulmonary embolism varies with the Wells score[J].J Thromb Haemost,2012,10(12):2630-2632.
[11]程少会,曹军丽,付占昭.不同肿瘤患者血浆D-二聚体水平及临床意义[J].临床荟
萃,2013,28(1):88-89.
[12]黄泽云.同型半胱氨酸和D-二聚体在缺血性脑血管病诊断中的价值[J].当代医学,2013,19(11):3.
[13]黄鹏,左良成.重型颅脑损伤和D-二聚体关系的临床研究[J].检验医学与临床,2013,10(16):2158-2160.
[14]张云平,辛晓敏,毕莉.D-二聚体检测在DIC诊断及治疗中的应用[J].哈尔滨医科大学学
报,2008,42 (2):179-180.
[15]Asakura H,Wada H,Okamoto K,et al.Evaluation of haemostatic molecular markers for diagnosis of disseminated intravascular coagulation in patients with infections[J].Thromb Haemost,2006,95(2):282-287.
[16]孟然,贾建平,周晋.急性脑梗死患者尿激酶静脉溶栓过程中血浆凝血酶原片断1+2 和D-二聚体的动态变化及其临床意义[J].中国脑血管病杂志,2006,3(2):52-56.
[17]李帅,吕时铭,汤英杰.我国健康孕产妇血浆D-二聚体参考区间的建立及应用[ J ].中华检验医学杂志,2011,34(7):580-585.
[18]Killewich LA,Bedford GR,Beach KW,et al.Diagnosis of deep venous thrombosis.A prospective study comparing duplex caning to contrast venography
[J].Circulation,1989,79(4):810-814.
[19]Wildberger JE,Mull M,Kilbinger M,et al.Cerebral sinus thrombosis: rapid test diagnosis by demonstration of increased plasma D-dimer levels
(SimpliRED)[J].Rofo,1997,167(5):527-529.
[20]Cucchiara B,Messe S,Taylor R,et al.Utility of D-dimer in the diagnosis of cerebral venous sinus thrombosis[J].J Thromb Haemost,2005,3(2):387-389.
[21]Wilbur J,Shian B.Diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary
embolism[J].Am Fam Physician,2012,86(10):913-919.
[22]Talbot K,Wright M,Keeling D.Normal D-dimer levels do not exclude the diagnosis of cerebral venous sinus thrombosis[J].J Neurol,2002,249(11):1603-1604.
[23]Misra UK,Kalita J,Bansal V.D-dimer is useful in the diagnosis of cortical venous sinus thrombosis[J].Neurol India,2009,57(1):50-54.
[24]Meng R,Wang X,Hussain M,et al.Evaluation of plasma D-dimer plus fibrinogen in predicting acute CVST[J].Int J Stroke,2014,9(2):166-173.
[25]Ahmed K,Saeed E.Nephrotic syndrome and pulmonary artery thrombosis[J].Am J Nephrol,1995,15(5):274-276.
[26]Lee AY,Ginsberg boratory diagnosis of venous thromboembolism[J].Baillieres Clin Haematol,1998,11(3):587-604.
[27]Sié P,Cadroy Y,Elias A,et al.D-dimer levels in patients with long-term antecedents of deep venous thrombosis[J].Thromb Haemost,1994,72(1):161-162.
[28]Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD Jr,et al.for American Heart Association Stroke Council and the Council on Epidemiology and Prevention.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke
Association[J].Stroke,2011,42(4):1158-1192.
[29]Dentali F,Squizzato A,Marchesi C,et al.D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis: a systematic review and a meta-analysis of the literature[J].J Thromb Haemost,2012,10(4):582-589.。