手性药物的不对称合成90 (3)

手性药物及其不对称合成
[摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。

本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。

[关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化
Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis
Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed .
Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis
1 引言
2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。

他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。

【1】
:2手性药物
手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
药物分子，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。

过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点
3 获取手性药物的途径
一般可通过从天然物中提取，生物酶合成法和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。

4不对称合成
Morrison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。

也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。

不对称合成是获取手性药物最直接的方法。

不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。

4.1手性源合成
在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。

碳水化合物、有机酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。

如：美国Scripps研究所的Wong等[3]报道了利用阿拉伯糖来合成 L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的极其巧妙的方法, 堪称有机合成当中一个巧妙的艺术(图式 1).
O
OH HO
OH
OH
+
NH 2
MeO
OMe
+B
OBu
BuO
50
℃ for 3d
EtOH/H2O(4:1)
OH
OH
OH OH NHR
L-arebinose
OH OH OH
OH
B
OBu
BuO
H 2O
B
OH
OH
HO
OH
HO
OH OH
H B N R
-N
R
1.TFA,50℃
2.Ac 2O,MeOH
OH OH
OH NHR
55% overrall yield > 99% de
OH
4.2 手性助剂法
手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。

以酮类化合物为原料，利用手性助剂——酒石酸酯制备药物（S ）—荼普生是工业生产的一个实例【4】。

缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS ，经重排和水解生成（S ）—萘普生。

CH3O CH3O
O
CH3
MPN
1)R,R-dimethyl
tartrate
2)Br2
O
O
CH3O Br
Br CH3
HOOC COOH EtCOCl
AlCl3
O
O
CH3O Br
Br
CH3
ROOC COOR
90℃
H2O
CH3O
Br
H
CH3
O
O
COOH
COOH
OH
1)H2
2)H3O+
S-naproxen
>98% ee
70-75%
4.3 手性试剂法
此方法是用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼
烷基化试剂的应用。

地诺帕明(Denopamine, 13)、异丙基肾上腺素(Isoproterenol, 14)、沙美特罗(Salmeterol, 15)、福莫特罗(Formoterol, 16)等β肾上腺素受体激动剂R 型异构体的合成方法, 其关键步骤是采用 R 型的手性噁唑硼烷 19,20 或 21 催化 2-卤代-取代苯乙酮(17)与 BH3·THF 的立体选择性还原反应, 得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18). 18 再经后续反应可分别制得(R)-地诺帕明(13),97% ee 值, (R)-异丙基肾上腺素(14), 96% ee 值, (R)-沙美特罗(15), 94% ee 值和(R,R)-福莫特罗(16), 94% ee值.（猪，这里，你按顺序重新排下数字，譬如，13就是1，14就是2）
N
B O
H Nap
Nap
Bu-n N
B
O
H Ph
Ph CH3
7
(R)-Denopamine (R)-Isoproterenol
9
(R)-Salmeterol O
B
N
CH3
8
(R,R)-Formoterol
R
O
X
X=Cl,Br
5
7,8or 9
BH3 THF
R
OH
H
X
6
H
N
H OH
OMe
OMe
HO
Yield 96%,97% ee
1
OH
HO
OH
H H
N
CH3
CH3
2
Yield 96%,97% ee
HO
OH
H H
N Ph
O
64
HO3
94% ee
NHCHO
HO
OH
H H
N
CH
3
OMe
4
Yield>98%,94% ee
4.4不对称催化反应
在不对称合成的诸多方法中，最引入注目的是不对称催化法【】，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性药物的方法。

不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂，日本高砂（Takasago）公司利用BINAP-Rh催化的亚胺不对称异构化反应技术，在1983~1996年间已生产了近三万吨薄荷醇及其中间体，而消耗掉的手性配体仅250Kg[15]。

另外，不对称催化反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛，价廉易得，立体选择性好，即可生成R-异构体也可生成S-异构体，可适用于生产不同需要的目的产物。

目前，已进行研究不对称催化氢化、不对称氧化、金属催化的不对称合成、不对称傅克烷基化反应等多种不对称催化反应。

4.4.1不对称催化氢化
第一个通过不对称催化反应（见图）合成的商品药物是诺尔斯采用[ Rh (R ,R)-DiPAMP) COD] +BF-4 为催化剂,从非手性的烯胺出发,经过一步催化不对称氢化反应和一步简单的酸性水解反应而得到L-Dopa (治疗帕金森综合症的有效药物)[6]。

而野依良治与合作者发现的手性双膦配体——BINAP ,其中任何一个对映体与铑( Ⅰ) 的配合物都比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明
显更强的活性。

不对称催化第一个工业化例子，L-Dopa(Monsanto,1995)
CO 2H NHAc
AcO
H 2(3bar)/50℃Rh(COD)2BF 4/L*
CO 2H NHAc MeO AcO
95% ee
CO 2-NH 3+
HO
HO L-Dopa
O
P
CH 3P MeO O CH 3
(R,R)-DIPAMP
4.4.2不对称催化氧化
1980 年,夏普莱斯及其合作者发现:在少量四异丙氧基钛和光学纯的酒石酸二烷基酯存在情况下,叔丁基过氧化氢能够高度立体选择性地将烯丙醇中的碳碳双键环氧化得到环氧醇(一类活泼的手性中间体），可用于生产治疗心脏病的心得安等药物。

4.4.3不对称傅克烷基化反应
吲哚骨架广泛存在于3000多种天然产物和40多种具有不同药效的药物中。

MacMillan小组【8】报道了用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛的高对映选择性的傅克烷基化反应.(这个我自己画好了)
N CH3
N
O
H3C
82% yield
92% ee
H3C
20ml%3-TFA
O
H3C
CH2Cl2-i-PrOH
-87℃ , 19h
N CH3H3C O
20mol%3-TFA
CH2Cl2-i-PrOH
-87℃,19h N
H3C
O
H3C
82%yield
92%ee
4.4.4过渡金属手性催化剂催化的不对称合成
用金属镱催化的具有高度对应选择性的比吉内利（Biginelli）[9]反应.Monastrol (4-(3-羟苯基)-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4-四氢化-4H-嘧啶-5-羧酸乙基酯）是迄今一直的唯一一个具有细胞渗透性的分子，能够有效地抑制病变细胞的分列运动，引领了抗癌药物的发展。

在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素混合的比吉内利冷凝液中加入Yb(OTf)3催化剂反应制得。

Me
OEt
O O +3-(OH)-C 6H 4CHO NH 2
S NH 2
+
Yb(OTf)3,HCL
THF,RT
N N H S
Me
H
EtO 2C
3-(OH)-C 6H 4
*N
N
N
N HO
Ph
Ph
HCL
OH yield 80%, ee 99%
5 展望
据报道，当今世界常用的化学药物约1850种。

其中523种是天然及半合成药物，除6种非手性药物外，其余（517种）为手性药物；另外1327种为全合成药物，其中799种（60%）为非手性药物，有528种（40%）为手性药物，但以单一对映体药物批准上市的为数较少，约为61种，而大多数（467种）是以外消旋体形式投放市场，因此尚有很多机会将外消旋体发展为手性药物。

其开发前景十分广阔，目前吸引了不少的厂商正在从事手性药物的开发和研究，不断有新的手性药物陆续上市。

手性药物不但具有极大的社会效益还具有可观的经济效
益，开发手性药物的不但能促进人类的健康长寿、服务于社会，也会为企业的发展及经济的繁荣作出巨大的贡献。

注释及参考文献
1、STU BORMAN Chem. Eng. News,2001, 79 (42), pp 5–6Publication Date (Print):October 15, 2001 (News) DOI:10.1021/cen-v079n042.p005
3 、Hong Z, Liu LH, Su CC, Wong CH. Three-step synthesis of sialic acids and derivatives. Angew Chem Int Ed, 2006, 45: 7417—7421
4、Peter J.Harrington and Eric Lodewijk. Twenty Years of
anic Process Research & Development 1997, 1, 72-76
6、Knowles W S. Acc Chem Res. 1983 ,16 :106
8、Austin, J. F.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc.2002,124, 1172.
9、Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360. (b) Kappe, C. O. Acc.Chem. Res. 2000, 33, 879. (c) Lusch, M. J.; Tallarico, J. A. Org. Lett.2004, 6, 3237.
10、Yijun Huang, Fengyue Yang, and Chengjian Zhu.J. Am. Chem. Soc.,2005, 127(47), pp 16386–16387 Publication Date (Web):November 08, 2005 (Communication)DOI:10.1021/ja056092f
15、Akutagawa.S.Topics in catalysis 1997.4;275
16、殷元琪蒋耀忠.不对称催化反应进展［M］.科学出版社 2002 第331页。