生物等效实验设计与审评中的常见缺陷

单剂量给药或多剂量给药

单剂量给药
单剂量给药对于药物进入人体吸收的过程更为敏感

多剂量给药
可能危及健康受试者安全
多剂量给药适用于已经使用该药治疗的病人
生物等效性试验饮食状态

空腹和进食两种状态 对于快速释放类药，有事进食状态试验可以豁免 残壁标签注明“空腹服用”


BCS一类
BCS一类药物对快速释放类药，有时空腹状态试验可以豁 免 参比制剂标签注明“饭后服用”


缓释药物：空腹和进食两种状态
母体药和代谢物

应测量母体药物，母体对剂型变化更敏感 一下两种情况下，测量代谢物： 母体药血药浓度过低，无法准确测量


生物等效性建立在代谢物测量的数据
代谢物形成与进入循环系统之前，并且对安全性和有效性 有很大的作用 测量母体药物和代谢产物



生物等效性建立在母体药物测量数据
FDA监查CRO的原因
1，常规监查 新的临床研究和样品分析市场 已建立的场所：分局监控模型分析结果进行例行检查 研究的完整性和稽查办公室应生物等效性审评的特殊要求 而进行的检查 生物等效性审评部门在审评过程中，对于药厂提交的生物 等效性研究有疑问 如果药厂CRO场所检查的问题不能解决，次药厂提交的仿 制药申请材料就不能够批准

以下举例的情况会引起怀疑

异常值 异类值 未能归因


两低值之间的高值
两高值之间的低值 样品重新测量以获得确定值
BCS生物等效豁免申请提交的最常见 缺陷

缺乏多种PH条件下的溶解度数据 缺少所有规格的溶出度数据 缺少测定方法的标准操作规程



填写不完整 本应是数据的地方，添加相关章节和页码的信息 配方表中没有将所有产品浓度列入


缺少资料（缺少COA资料，未包括原研药品COA RLD）
制作不恰当 表格是扫描的，而不是PDF文件
CTD电子表格问题
某些表格没有以WORD和PDF两种格式提交 未在同意位置提交综述表格 模块2

缺少支持药品在胃肠道稳定性的数据
体外渗透试验中，缺少有细胞内向外转运的数据 体外渗透性试验中，缺少模型化合物双向转运数据
总结与结论

BE试验设计种类多，因药而异 个例的BE指南数以百计，要真正领会需要和监管部门及时 沟通 目前为止，大多数BE在北美和印度的CRO公司进行 每年会有很多针对CRO的追查原因检查，大多数都得到公 司的圆满解决 避免BE提交中的常见错误将有助于加快ANDA审评

平行实验设计，单剂量给药
主要用于消除半衰期长的药物

重复设计，单剂量给药
高变异药物

稳态下的交叉设计，多剂量给药
多用于患者
生物等效性受试者
18岁以上，健康受试者，最好能代表用药人群（男性和女 性） 为什么采用健康受试者而非病人？

生物等效性的评估是两种制剂吸收速度和成都的相对比较， 固体药物吸收的过程对健康受试者和病人来说是相同的，所 以从健康人身上得到的结论同样适用于病人 病人做受试者会有很大的变异性，这种大的变异性直接影响 到生物等效评价的灵敏度，病人必须得到持续性的治疗，而 洗脱期的插入会中断治疗的持续性 只有当药物对健康受试者的安全产生危害的情况下，才会选 用病人作为受试者，比如抗癌药


提交信息不准确或不完整
产品配方：包括油墨，着色剂，胶囊壳等的Leabharlann 量分析等 非标准进食实验中食品成分
SAS文件问题

未以正确格式提交 SAS文件中的数据与研究报告中剔除的数据不匹配
数据应在xpt文件中

数据来自于另一个不相关的ANDA的研究
报告和SAS文件中的取样时间不匹配 空腹研究数据与进食研究数据相同
因研究实施不当引起的追究原因核查

审评人员对于BE实验中受试者再次给药研究有疑问 提交的SOP中为充分定义受试者退出试验的原因及具体标 准 质控浓度选择不当 在以上情况下，审批人员发现的问题无法通过药厂提交材 料中的数据得以解答，因此，审批人员请求科学调查办公 室派出专人现场检查

CTD电子表格问题
代谢物作为辅助的支持材料
生物样品分析
实验前分析方法验证

分析方法的准确性和精确性 标准曲线的线性


最低检测量
回收率 稳定性 选择性
数据统计分析

平均生物等效性方法
当两种药品的AUC和Cmax几何均值的90%可信区间在80125范围内，FDA认定这两个药物是生物等效的
审评中常见的缺陷
试验设计的缺陷

稳态下的交叉设计，多剂量给药 只用于治疗药物达到稳态，在给单剂量的受试药 缺项：拒收


标准对照药的选择
制剂中的辅料含量
样品重复测量问题
SOP必须事先就为，说明， 如何测定那些样品需要重复测量 应用什么步骤来进行这些样品的重复测定 如何报告重复样品测量值的最后结果 FDA要求厂家使用原始值和重复测量报告值两种方法同时 进行BE统计 在很多情况下，审评人员可能会使用原始数据重新统计分 析 需要更长的时间完成审评 最坏情况-使用原始值，BE研究不再符合BE的标准

2，基于原因核查

追究原因检查的分类

数据完整性 不良检查历史 文档资料不足


高样品重复检测率
研究开展不当 其他
数据完整性的追究原因核查

审评人员对于提交的数据有疑问 生物测定方法验正不充分 BE提交材料中的信息前后不一致


具体实验与设计方案严重偏离
在上例情况下，审批人员发现的问题无法通过药厂提交材 料中的信息得以解答，因此，审批人员请求研究的完整性 和稽核办公室排除专人进行场地检查


4，标签 5，测试 6，生物等效性
生物等效性的定义

“……药物的活性成分在作用部位的吸收速度和成都不存 在显著差异……
常规的生物等效性试验有三大部分

人体试验 生物样品分析 结果统计分析
单剂量，随机双向交叉设计

序列1
T----清洗期-----R 序列2
R----清洗期----T
其他实验设计
生物等效实验设计与 审评中的常见缺陷
提纲

生物等效性的定义 生物等效性的实验设计 审评中常见的缺陷

参考文献
原研药与仿制药的审批要求

原研药(NDA)
•
仿制（ANDA）
1，化学性质 2，声场 3，控制 4，标签 5，测试 6，动物实验 7，临床研究 8，生物利用度
1，化学性质 2，声场
3，控制