滴眼液生产实用工艺规程

实用标准
中试工艺规程
xxxx制药有限公司
1、目的
xxxx滴眼液生产工艺规程是按照xxxx滴眼液注册质量标准和企业生产条件而制定的，工艺规程规定了xxxx滴眼液生产的工艺参数，技术要求，原辅材料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，关键控制点及监控，物料平衡计算及监控等。

2. 适用范围
本工艺规程适用于xxxx滴眼液的生产及质量检查，是生产操作、工艺管理、技术检查、质量控制的依据。

3、产品概述
xxxx为天然高分子化合物，是构成组织基质的重要成分，具有较好的黏弹性，对角膜具有保护作用；与纤黏连接蛋白结合，促进角膜上皮细胞的连接和伸延，加快角膜创伤愈合。

此外，xxxx分子具有强亲水能力和润滑作用，可稳定泪膜、防止角结膜干燥和减轻眼组织摩擦，缓解干眼症的不适症状。

xxxx滴眼液（Sodium Hyaluronate Eye Drops）用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。

尤其适用于干燥综合症和史蒂文斯-约翰逊综合症需长期用药的患者。

1.1 产品名称：xxxx滴眼液
汉语拼音：
英文名称：Eye Drops
1.2 剂型：滴眼剂
1.4 规格：5ml：5mg
1.5 本品主要成分：xxxx
1.6 化学结构：
1.7 性状：本品为无色澄明的黏稠液体。

1.8 适应症：用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。

1.9 用法用量：一般1次1滴，一日滴眼5～6次，可根据症状适当增减。

禁忌：对本品任何成分过敏者禁用。

注意事项：仅限滴眼使用。

滴眼时，应注意药瓶前段不要直接接触眼睛，滴眼后应盖
紧瓶盖，佩戴软性隐形眼镜时不应使用本品。

1.10 有效期：暂定24个月
1.11 贮藏：密闭，室温（1-30℃）保存
2、处方和处方依据
2.1 处方
2.2处方解析
2.3处方依据：本处方依据申报资料研究制定。

2.4生产批量：2万支、6万支
3.生产工艺操作要求和技术参数
3.1 工艺流程图：
A/B级区3.2 工艺过程和工艺参数
本工艺流程共包括8个主要步骤，各个步骤的主要操作叙述如下。

3.2.1生产准备
（1）各工序接到本批批生产指令，确认xxxx滴眼液的岗位标准操作规程、记录、质量标准及相应配套的文件齐全。

（2）所领的原料，辅料，包装材料与xxxx滴眼液批生产指令相符，检查物料的外包装完好无损、无污染。

且均有合格证。

（3）生产现场的卫生、清场、设备、容器具、计量器具等清洁、完好其状态标志符合要求，并确认无上次遗留物。

（4）所用设备、工器具、管道按照各自相应的清洁消毒规程处理。

3.2.2称量与配液
（1）按照生产指令投料量，分别称取原辅料，并双人复核。

（2）取处方量80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌（约35~40转/min），降温至60±5℃，加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液，搅拌均匀，缓慢加入xxxx，恒温（60±5℃）搅拌使充分溶胀，冷却至35℃±5℃后为澄清透明溶液。

（3）将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完全溶解，冷却至室温，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液调节pH值在6.5~7.5之间，补加注射用水至全量，搅拌约10~20分钟。

3.2.3除菌过滤
（1）过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。

过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。

药液过滤完毕，QA检查员检查一次。

（2）药液经0.45μm微孔过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过0.22μm微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。

3.2.4灌装与加塞
（1）将已灭菌的瓶、塞、瓶盖分别经导轨送至灌装室，在百级层流保护下由灌装人员收集后送至灌装机进行灌装等后续操作。

（2）确认灌装机、药液除菌过滤器、储液瓶、物料管道、灌装针头等组件均已按照相应清洁标准操作规程清洁消毒灭菌，并在灭菌有效期内。

（3）按照“滴眼剂灌装机使用标准操作规程”启动灌装机，调整灌装速度，灌装量不少
于5.0ml/支，装量控制在5.0~5.2ml，加入内塞，并旋紧外盖。

每30min抽取10支灌装半成品检查装量和可见异物。

（4）用不锈钢接瓶盘盛装灌装后中间产品，装满后离地存放。

3.2.5灯检
（1）将灌装后的载药瓶整盘放在灯检台上，擦净瓶外壁，轻轻翻转待检品使其药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），置待检品于灯检仪的遮光边缘处，在2000～3000lx照度下，人眼距待检品25cm的距离用目检测三次，每次20秒。

逐支灯检，检出可见异物（即：粒径或长度大于5µm的不溶性物质）和破损、漏液、装量不合格瓶。

（2）经专职质检员检查合格签证后流转包装工序。

3.2.6包装
采用白色小盒包装，每盒1瓶。

3.2.7入库
将完成外包装的产品运到成品库，进行产品批号和数量的交接。

产品最终检验结果得出后，质量部门进行产品的质量评价，经评估如果整个生产过程符合要求，产品符合质量标准的要求，则QA授权人可签发合格证和放行单。

3.2.8清场
生产结束后，各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场，经QA人员检查合格签字认可，班组长填写清洁记录，挂好状态标识后方可退场。

将生产过程中产生的废料收集在一起，集中处理掉。

3.2.9注意事项
（1）本品中xxxx对金属离子敏感，设备、管道应经过钝化处理，生产前用EDTA溶液冲洗设备、管道，清洗后EDTA残留检查合格。

（2）配液后在密闭的配液罐中室温条件下贮存期限＜12小时。

（3）包装后成品密闭保存。

3.3岗位质量监控要点
3.4监控方法
3.4.1理瓶
随即抽取滴眼剂瓶5支，灌装注射用水后进行灯检，应无异物。

3.4.2称量
3.4.2.1称量：称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。

称量时严格执行双人复核制。

QA检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。

3.4.2.2物料状态标识：车间领料时，QA检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。

称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。

3.4.2.3物料性状：称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。

QA检查员每批物料抽查一次。

3.4.3配制
3.4.3.1投料数量：配制药液前，岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产指令相符。

3.4.3.2 pH值：药液配制完毕，取药液适量，用精密试纸或酸度计测试pH值，应符合规定。

3.4.4除菌过滤
3.4.4.1 过滤器：过滤药液前，通过过滤器起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。

3.4.4.2色泽：过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。

药液过滤完毕，QA检查员检查一次。

3.4.5灌装
3.4.5.1压塞、旋盖质量：在灌装过程中，随时抽查压塞、旋盖质量，应符合规定。

3.4.5.2装量：在灌装过程中，从每道灌注器各抽取一支，照最低装量检查标准操作规程检查，应符合规定。

3.4.6灯检
可见异物：在灯检过程中，每2小时抽取已灯检的产品，照滴眼剂澄明度检查标准操作规程检查，应符合规定。

4、半成品与成品质量标准
4.1工艺用水质量标准
4.1.1生活饮用水质量标准
见生活饮用水质量标准，编号为：STP-ZL-130-b
4.1.2纯化水质量标准
见纯化水质量标准，编号为：STP-ZL-131-b
4.2中间体质量标准
见xxxx滴眼液中间体质量标准，编号为：STP-ZL-109-b，见附件1 4.3成品质量标准
见xxxx滴眼液成品质量标准，编号为：STP-ZL-069-b，见附件2。

5、原辅料来源及质量标准
6、操作设备及操作规程
6.1操作设备一览表
6.2设备的操作和维护保养的操作规程
7、安全与防护
7.1技术安全
电器设备定期检查，防止电线或插头等受潮、漏电；
如果在生产区域内动火或架设临时用电，必须履行相应的手续，征得安全保卫部的同意后，方可进行相应的工作；
7.2操作安全
对操作人员进行安全培训和岗位操作技能的培训，使每个员工都了解本岗位的特点和安全注意事项；禁止将手伸入机器转动部位，禁止用手在机器搅动的情况下帮助出料。

刷洗机器时，禁止将水溅到电机上，以防漏电伤人。

操作时，禁止用手触摸正在运转的设备，停止运转时，注意关闭电源；
设备应定期检修，注意机器的维护和保养；
使用蒸汽设备前，应先检查温度控制器、压力表和疏水器等是否运转正常，否则应进行修理后方可使用；
操作使用蒸汽的设施时，凡开关蒸汽阀门均要戴好手套，操作人员在设备运行过程中，应随时注意温度和压力变化情况；
7.3防火安全
整个生产区域严禁烟火；
消防设施应定期检查；
遵守工厂所有的防火制度，不得违规动火；
保持安全通道的畅通，保证安全门的有效性。

8、物料平衡和经济指标的计算
8.1原辅料消耗定额表
本表依据产品生产经验和产品验证的数据得出，可根据一段时间产品的生产后，依据前期实际损耗与历史先进水平统计数据进行修正。

8.2包装材料消耗定额
8.3生产过程各个工序物料平衡的核算
8.3.1. 成品率控制在95～105％
成品率=（成品入库数 + 取样数）/ 理论产量×100％
理论产量（支） = 配液总量 /规定灌装量
注：配液总量：配液后的药液总数量。

规定灌装量：标示装量＋增加量(0.5ml)
8.3.2. 称量配制收率及计算方法
称量配制收率：98～100%
称量配制收率 = 实出配液量/理论药液量×100％
8.3.3. 灌装收率及计算方法
灌装收率：98～100%
灌装收率 = 实出产量/理论产量×100％
8.3.4. 灯检合格品率及计算方法
灯检合格品率：97～100％
灯检合格品率＝合格品数量/待灯检品数量）×100％
8.13.5. 包装收率及计算方法
包装收率：99～100%
包装收率 = 寄库成品量/带包装数量×100％
8.3.6. 滴眼剂瓶利用率及计算方法
滴眼剂瓶利用率：98～100％
滴眼液瓶利用率 = 成品入库数（支）/洗瓶数（支）×100％
8.3.7. 洗瓶工序
滴眼剂瓶物料平衡指标：99～100％
滴眼剂瓶物料平衡＝（合格品数＋废品数＋破损数）/ 领用数×100％8.3.8. 配制工序
药液物料平衡指标：99～100％
药液物料平衡＝（合格药液量+损耗药液量+取样量）/理论配液量×100％8.3.9. 灌装工序
物料平衡指标： 99～100％
物料平衡＝实出产量支数 /理论应灌装支数×100％
理论灌装数＝接药液量（ml）/ 规定灌装量（ml）×100％
8.3.10. 灯检工序
物料平衡指标：99～100％
物料平衡＝（灯检合格数+灯检不合格品数+损耗数量）/灯检总数×100％8.3.11. 包装工序
物料平衡指标：99～100％
物料平衡＝（寄库数量＋抽样数量+损耗数量）/接料数量× 100％
9、附件
附件1：中间体质量标准
本品为灌装前的xxxx滴眼液，含xxxx[(C14H20NNaO11)n]应为0.95mg/ml~1.05mg/ml。

【性状】本品无色澄明的黏稠液体。

【鉴别】取本品，照含量测定项下的方法试验，溶液显紫红色。

【pH值】取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥH），应为6.5~7.5。

【渗透压】渗透压摩尔浓度取本品，依法测定（中国药典2010 版二部附录ⅨG），渗透压摩尔浓度比应为0.9～1.1。

【含量测定】取本品1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

取经105℃干燥至恒重的D-葡萄糖醛酸对照品60mg，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液。

精密量取对照品贮备溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分别置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系列对照品溶液。

标准曲线的制备精密量取各对照品溶液1ml，分别置25ml具塞试管中，冰浴中冷却，并在不断振摇下缓缓滴加0.025mol/L硼砂硫酸溶液5.0ml，密塞，沸水浴加热15分钟（中间振摇一次），冰浴迅速冷却，加0.125％咔唑的无水乙醇溶液0.2ml，摇匀，沸水浴中加热15分钟（中间振摇一次），冷却至室温；另精密量取水1ml置25ml具塞试管中，同法操作，作为空白，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在530nm 的波长处测定上述溶液的吸光度，以D-葡萄糖醛酸的浓度对相应的吸光度计算回归方程。

测定法精密量取供试品溶液1ml，置25ml具塞试管中，自“冰浴中冷却”起照标准曲线制备项下的方法测定，用回归方程计算。

1g葡萄糖醛酸相当于xxxx2.0675g。

附件2 成品质量标准
xxxx滴眼液
Bolisuanna Diyanye
Sodium Hyaluronate Eye Drops
本品为xxxx加适量抑菌剂制成的无菌水溶液。

含xxxx[（C14H20NNaO11）n]应为标示量的90.0%～110.0%。

【性状】本品为无色澄明的黏稠液体。

【鉴别】（1）取本品，照含量测定项下的方法试验，溶液显紫红色。

（2）取本品1ml，加氯化十六烷基吡啶溶液（1→20）2~3滴，即生成白色沉淀。

【检查】pH值取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥH），应为6.0~7.5。

葡萄糖酸氯己定照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐溶液（取磷酸二氢钠0.7g和高氯酸钠12.2g，加水适量使溶解，加10%磷酸调节pH值至2.6，加水至1000ml）-乙腈（60︰40）为流动相；柱温为40℃；检测波长为260nm，流速1.0ml/min。

理论板数按氯己定峰计算不低于3000。

测定法精密量取本品2ml，置10ml量瓶中，用稀释液（取磷酸二氢钠0.7g和高氯酸钠12.2g，加水适量使溶解，加10%磷酸调节pH值至2.6，加水至100ml，取60ml，加入乙腈40ml混匀）稀释至刻度，摇匀。

将此溶液转移至离心管中，在3000rpm下离心5分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取醋酸氯己定对照品约15mg，置10ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。

按外标法以峰面积计算，含葡萄糖氯己定应为标示量的80.0%～120.0%。

1g醋酸氯己定相当于葡萄糖氯己定1.435g。

渗透压摩尔浓度取本品，依法测定（中国药典2010年版二部附录IX G），渗透压摩尔浓度比为0.9~1.1。

分子量与分子量分布取本品适量（约相当于xxxx1mg），加流动相至10ml，摇匀，作为供试品溶液。

另分别取4～5个已知分子量范围1万～500万的聚苯乙烯磺酸钠盐对照品适量，加流动相溶解稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，充分溶胀，摇匀，作为系列对照品溶液。

照分子排阻色谱法（中国药典2010年版二部附录V H），用聚羟基甲基丙烯
酸酯凝胶为填充剂（Shodex SB-806HQ 8.0mm×300mm 13μm），以0.2mol/L氯化钠溶液（取氯化钠11.9g，叠氮化钠0.1g，加纯水使溶解并稀释至1000ml）为流动相，柱温35℃，流速为每分钟0.5ml，示差折光检测器。

取上述各对照品溶液100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，由GPC软件进行普适校正计算线性回归方程，对照品K值为0.00018，α值为0.65；本品K值为0.00057，α值为0.75。

取供试品溶液100μl，同法测定，用GPC软件计算出供试品的分子量及分子量分布。

本品重均分子量Mw应不小于400 000，分布宽度Mw/Mn应小于3.0。

其他应符合眼用制剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I G）
【含量测定】取本品1ml（约相当于xxxx1mg），置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

取经105℃干燥至恒重的D-葡萄糖醛酸对照品60mg，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液。

精密量取对照品贮备溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分别置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系列对照品溶液。

标准曲线的制备精密量取各对照品溶液1ml，分别置25ml具塞试管中，冰浴中冷却，并在不断振摇下缓缓滴加0.025mol/L硼砂硫酸溶液5.0ml，密塞，沸水浴加热15分钟（中间振摇一次），冰浴迅速冷却，加0.125％咔唑的无水乙醇溶液0.2ml，摇匀，沸水浴中加热15分钟（中间振摇一次），冷却至室温；另精密量取水1ml置25ml具塞试管中，同法操作，作为空白，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在530nm 的波长处测定上述溶液的吸光度，以D-葡萄糖醛酸的浓度对相应的吸光度计算回归方程。

测定法精密量取供试品溶液1ml，置25ml具塞试管中，自“冰浴中冷却”起照标准曲线制备项下的方法测定，用回归方程计算。

1g葡萄糖醛酸相当于xxxx2.0675g。

【类别】眼科用药。

【规格】5ml：5mg（0.1%）
【贮藏】密封保存
【有效期】暂定24个月
附件3 xxxx质量标准（中国药典委员会征求意见稿）。