孤儿受体GPR88在相关疾病中研究进展

第7期
曾 迪， 等．孤儿受体 GPR88 在相关疾病中研究进展
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因敲除导致酒精寻求和服用行为增强，低的酒精 诱导的条件性位置偏好与伏隔核（nucleus accumbens， NAc）中酒精对细胞外多巴胺水平的增加有关，这 表明在突变小鼠中酒精奖励减少。研究扩展到更 广泛的成瘾线路，在活体动物中使用静息状态功 能 磁 共 振 成 像 （ Rs-fMRI）， 最 终 证 明 了 在 有 风 险 的个人中，活体敲除小鼠的中脑皮质边缘电路内 功能连接的改变，其模式与观察到的网络改变存 在相似[28]。 3.3 GPR88 与焦虑
［Key words］ G protein coupled receptor 88 （ GPR88） ； GPR88 agonist； Hypertension； Alcohol use disorders；Anxiety；Schizophrenia；Move构域受体， 人类基因组中最大的一组信号蛋白至少有 800 个 成员[1]。其中约有一半是嗅觉受体并且具有高表 达和广泛的生理功能[2]。大量 A 类视紫红质家族 受体被称为“孤儿受体”，并且大多数没有已知 的配体，因此它们已被公认作为治疗靶点的最大 来源[3]。根据氨基酸序列的相似性，其中 GPR88 属于类视紫红质样受体类同时对 GPCR 关键残基 的分析显示 GPR88 与 C 类 GPCR 聚类，包括代谢 型谷氨酸和 γ-氨基丁酸受体[4]。最近的一项研
[收稿日期] 2021 − 04 − 18 [基金项目] 国家自然科学基金资助项目（32060184；81760149；82060157） [作者简介] 曾迪（1994～），女，陕西宝鸡人，在读硕士研究生，主要从事嗅觉障碍临床研究工作。 [通信作者] 邹英鹰，E-mail：zouyingying@；阮永华，E-mail：rryyhhcn@
[摘要] GPR88 是 一 种 A 类 视 紫 红 质 家 族 孤 儿 受 体 ， 属 于 G 蛋 白 偶 联 受 体 （ G protein-coupled receptors， GPCRs）家族。现有研究表明其参与多种疾病的发生和发展，同时作为潜在的治疗靶点引起了研究者广泛的兴 趣。通过对近年来 GPR88 受体在高血压、酒精使用障碍、焦虑、精神分裂症、运动障碍等相关疾病与激动剂 的研究新进展进行综述，旨在为 GPR88 蛋白的更深层次的研究提供理论基础。
2 GPR88 激动剂
由于 GPR88 缺乏内源性配体，GPR88 信号传 导途径很不清楚。因此开发有效和选择性合成配 体作为药理学探针来阐明 GPR88 在人类疾病中的 生理作用和治疗潜力尤其重要。目前仅鉴定和报 道了 GPR88 激动剂，主要有 2 种化学型：2-PCCA 和 2-AMPP[14−16]。 2.1 2-PCCA
3 GPR88 与相关性疾病
3.1 GPR88 与高血压 高血压（high blood pressure，HBP）是一种以体
循环动脉血压收缩压（systolic blood pressure，SBP） 大于或等于 140 mmHg，和或者是舒张压（diastolic blood pressure，DBP）大于或等于 90 mmHg 为特征 的慢性疾病。尽管有几种治疗方法但仍保持较高 的死亡率，这表明该病理学中还涉及其他机 制[19−20]。GPR88 表达在主动脉中较低但是在左心 房具有显著的高表达。研究表明，GPR88 存在于 动脉压调节的重要组织中，在 HBP 中观察到心脏 中的 Gi 偶联受体介导的信号传导产生负性变性和 负性变力，使得右心房和右心室倾向于降低表达， 而在心房中它倾向于增加表达。因此这种受体 在心脏区域倾向于减少可能有利于血压的增 加[7, 。 21−22] 另外，GPR88 在肾脏中过表达通过 Gi 信号传导使得肾素分泌增加试图避免肾脏水平的 损伤[23]。因此 HBP 模型大鼠的血浆肾素水平增 加，也许受这种受体过度表达调控，不排除这种 受体可能具有代偿作用[7]。 3.2 GPR88 与酒精使用障碍
2-AMPP 为代表另一种 GPR88 激动剂的化学
型也被发现，并且设计出了一系列新的 2-AMPP 结构相关的 4-羟基苯甘氨酸和 4-羟基苯基甘氨 酸衍生物来评估 GPR88 的激动剂活性。JIN 等[17] 为了获得 2-AMPP 高效力的 SAR 信息，在胺基 （位点 A）和酰胺帽（位点 B）处合成了一系列具有 结构修饰的类似物。其中位点 A 与羟基的交换导 致效力增加 2 倍，并且和受体之间的氢键/静电相 互作用可能有助于激动剂活性。2-AMPP 中的位 点 A 可被叠氮化物、羟基、酯和酰胺基团取代， 产生具有良好至中等效力的类似物。位点 B 上的 苯基对活性至关重要，可能是由于与受体形成芳 香堆积相互作用。然而，苯环上的取代具有有限 的尺寸，形状和电子耐受性[16]。2-AMPP 类似物 将有助于改进模型并探索用于优化的结构特征和 评估受体特异性的研究。
［Abstract］ GPR88 is an orphan receptor of the Class A rhodopsin family，belonging to the G protein-coupled receptors （GPCRs） family. Existing studies have shown that it is involved in the occurrence and development of a variety of diseases， and at the same time as a potential therapeutic target has aroused widespread interest of researchers. This article reviews the recent research progress of GPR88 receptors in hypertension， alcohol use disorder， anxiety， schizophrenia， movement disorders and other related diseases and agonists， and aims to provide a deeper level of research on GPR88protein Theoretical basis.
昆明医科大学学报 2021，42（7）：137~142 Journal of Kunming Medical University
DOI: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210723 CN 53 − 1221/R
孤儿受体 GPR88 在相关疾病中研究进展
曾 迪，邵汉瑞，邹英鹰，阮永华 （昆明医科大学基础医学院病理与病理生理系，云南 昆明 650500）
ZENG Di，SHAO Han-rui，ZOU Ying-ying，RUAN Yong-hua （Dept. of Pathology and Pathophysiology，School of Basic Medicines，Kunming Medical
University，Kunming Yunnan 650500，China）
究将 GPR88 与视紫红质家族联系起来，并提示受 体可能与 11-顺式-视黄醛相互作用[5−6]。
1 GPR88 结构及分布
GPR88 在 人 类 的 染 色 体 区 域 中 位 于 1p21.3 和 3G1，以及大鼠的染色体区域中位于 2q41，这 2 种受体的同源性为 86%，具有 384 个氨基酸的 开放阅读框[7]。此外 GPCR 都具有相似的跨膜结 构，其肽链由 N 末端、C 末端、7 个跨膜 α 螺旋、
2-PCCA 是第一个有效的小分子 GPR88 激动 剂，在表达 GPR88 的细胞中由 GPR88 介导浓度 依赖性方式抑制异丙肾上腺素刺激的 cAMP 积聚。 在表达 GPR88 的细胞中不诱导钙动员，这表明 GPR88 与 Gi 偶联[17]。结构 - 活性关系（SAR）研 究表明，2-PCCA 的苯胺部分适用于各种修饰的 合适位点，Jin 等[16] 已经设计并合成了一系列在 苯胺部分的苯环上带有各种取代基的类似物，并 显示出有改善的或相当的效力，但具有比 2-PCCA 更 低 的 亲 脂 性 。 体 内 研 究 表 明 ， 2-PCCA（ 0.1 ～ 3.2 mg/kg）剂量依赖性地降低大鼠的运动活性，并 且当与 1.0 mg/kg 甲基苯丙胺组合研究时，也剂量 依赖性地降低甲基苯丙胺诱导的活动过度。但未 能阻断甲基苯丙胺的行为影响，包括改变甲基苯 丙 胺 诱 导 的 活 动 过 度 和 辨 别 力 刺 激 效 应 [18]。 2PCCA 为进一步优化探测 GPR88 体内功能提供了 基础。 2.2 2-AMPP
焦虑症（Anxiety disorders）是世界范围内最常见 的、复杂的精神疾病，全球终生患病率约为 16%， 对受教育程度和随后疾病的风险产生重大影响[29]。 前期文章报道 GPR88 在参与调节焦虑的央杏仁核 （ central amygdaloid nucleus， CeA）、 纹 状 体 腹 侧 、 纹 状 体 末 端 前 核 和 外 侧 隔 膜 中 表 达 [30]。 GPR88 基因敲除小鼠改变了神经元树突棘形态，以及 CeA 区域的基因转录活性和多巴胺水平[31]。另外， Meirsman 等[31] 确认 GPR88 基因敲除小鼠中的焦 虑水平显着降低，包括高架十字迷宫，大理石埋 藏和新奇抑制喂养，这表明 GPR88 对焦虑样行为 的潜在影响。在有条件敲除 A2AR-GPR88 基因小 鼠中发现表达 D2R 但不表达 D1R 的多棘神经元 GPR88 mRNA 含量减少，并且行为测试显示新奇 偏好和新颖抑制摄食没有变化，但是在总 GPR88 KO 小鼠中新奇偏好增加和新颖抑制摄食减少， 表明在 A2AR 神经元中表达的 GPR88 增强了类似 于行为焦虑的行为，而不会影响冲突焦虑[32]。因 此，GPR88 阻断可以作为治疗焦虑相关疾病的新 靶点。 3.4 GPR88 与精神分裂症
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昆明医科大学学报
第 42 卷
3 个胞外环及 3～4 个胞内环组成。其中 N 端和胞 外环在细胞外，7 个跨膜的 α 螺旋反复穿过细胞 膜 的 脂 质 双 分 子 层 ， C 端 和 胞 内 环 在 细 胞 内 [8]。 通 过 PRED-COUPLE 2.00 软 件 马 尔 可 夫 模 型 预 测 GPR88 将特异性 G 蛋白偶联，它除 7 个特征性 跨膜结构域外，还具有 1 个 N 端糖基化位点和 5 个潜在的蛋白激酶 C 磷酸化位点的共有序列[9−10]。 在最初的报道中，在胚胎期第 16 天纹状体中检测 到 GPR88 蛋白，从胚胎期第 16 天到成年，在纹 状体、嗅结节、伏隔核、杏仁核和新皮质中观察 到 GPR88 蛋白质和 mRNA 的表达水平最高，而 在脊髓、脑桥和髓质 GPR88 表达保持离散，在皮 质层压期间 GPR88 在细胞内重新分布[11−12]。除中 枢神经系统外，GPR88 在外周组织肾上腺皮质和 耳蜗神经节中高水平瞬时表达，视网膜和脾脏中 度水平的表达[13]。
[关键词] GPR88； GPR88 激动剂； 高血压； 酒精使用障碍； 焦虑； 精神分裂症； 运动障碍 [中图分类号] R363 [文献标志码] A [文章编号] 2095 − 610X（2021）07 − 0137 − 06
Research Progress of Orphan Receptor GPR88 in Related Diseases
酒精使用障碍（alcohol use disorders，AUDs）是 慢性复发性疾病，其特征是过量饮酒和失去对消 费的控制，并且对个人的健康和生产力产生显著 影响[24−25]。酒精作为一种复杂的药物，在神经生 物学水平上可以改变多个分子靶点的活动，并引 发神经网络中基因表达和突触可塑性的广泛变化， 负责奖励，情绪和决策[26−27]。小鼠中的 GPR88 基