注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式

注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式
注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌
无菌工艺验证的内容也有较大的差别。

下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产
品进行阐述。

1.终端灭菌产品灭菌工艺验证1）热分布试验
热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验
提供数据支持。

热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。

热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装
载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和
温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。

装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。

如未采用申报产品进行装载
热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，
并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。

2）热穿透试验
热渗透试验是研究灭菌柜和灭菌程序对灭菌产品适用性的试验。

因此，热渗透试验一
般应与申报产品一起进行，并应规定产品的批号、批号和装载方式。

在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包
括热分布试验确定的冷点和高温点。

热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还
需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大f0值、最小f0值、平均f0值等。

3）微生
物挑战试验
应澄清微生物挑战试验中使用的生物指示剂的来源、类型、规格（D值和细菌数量）
和试验结果，并说明试验中使用的生物指示剂的耐热性和数量是否对灭菌过程构成必要的
挑战。

生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。

4）灭菌前微
生物负荷的控制
除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生
物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与
测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。

根据现行技术要求，对于采用终端灭菌工艺的产品，如果采用过杀灭灭菌方法，应进
行验证
工作中应该重点关注热分布和热穿透的考察，如采用残存概率灭菌法，除了考察热分
布和热穿透以外，还应该关注微生物挑战试验和灭菌前微生物负荷的控制。

2、无菌生产
工艺产品的无菌工艺验证1）培养基模拟灌装试验
培养基的模拟填充试验是灭菌过滤产品验证的关键部分。

培养基灌装试验报告主要包
括灌装试验时间、培养基类型、灌装批次、灌装量、灌装过程中的具体工艺参数、检验结
果等基本信息。

培养基模拟灌装试验的设计应考虑实际生产的最恶劣条件，并评估试验设
计是否能覆盖拟申报品种生产过程中的所有情况。

2）过滤系统的验证
应提供过滤除菌系统和过滤除菌步骤的具体信息，包括：除菌过滤系统的基本信息
（供应商、过滤器种类和型号等）；除菌过滤步骤的具体工艺参数；过滤系统使用期限
（如批次或过滤液的体积等）；过滤前药液微生物负荷情况；过滤开始至灌封结束药液放
置时间等。

应进行过滤除菌系统适应性的验证，主要包括：①过滤前后的滤膜完整性测试，包括具体测定方法和结果；②微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的
具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；③相容性研究：
对于普通的溶液型注射液，可说明滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，并提供供应商
总结性的报告；对于特殊的注射液，如脂肪乳注射液等，应单独进行药液与滤器的相容性
研究。

对于无菌生产过程的产品，如过滤灭菌过程，验证工作应侧重于培养基的模拟灌装试
验和过滤系统的验证。

如果采用无菌分装工艺，验证工作应侧重于培养基的模拟灌装试验（二）ctd主要研究信息汇总表中相关内容撰写的建议
完整的灭菌/灭菌工艺验证方案和验证报告应作为申请数据的一部分提交。

在CTD主
要研究信息摘要中的“2.3.P.3.4工艺验证和/或评估”中，应总结验证工作的关键内容，除验证报告/方案的名称和版本号外，总结的内容应包括：① 各种验证工作中使用的样品
情况；② 验证涉及的关键项目及可接受范围；③ 验证主要结果和结论；④ 偏差的发生。

摘要要简明扼要，篇幅不宜过长。

它可以以表格或简短文本的形式表达。

以下两个汇总表
编写示例仅供参考。

申请人应当根据申报产品的特点调整汇总内容。

例1：残存概率灭菌法的灭菌工艺验证总结
本产品灭菌条件为XXXX，实际生产满负荷为XXX。

批号为XXXX的样品应用于注射
行了灭菌工艺验证，热分布/热穿透试验在xxxx条件下进行，具体装载方式和探头分
布为xxx。

（如果热分布/热穿透试验未采用申报产品进行，应说明热分布/热穿透试验所
采用的样品的具体信息和采用该样品的合理性）验证结果如下：
验证内容空载热分布项目最高温度和位置最低温度和位置温差评估满载热分布最高温
度和位置最低温度和位置温差评估热渗透试验最大F0最小F0平均F0差值评价生物指示
剂名称、D值验证结果灭菌前微生物负荷生物负荷（数量和耐热性）最长贮存期结果可接
受范围示例2：灭菌过滤过程的无菌过程验证总结。

进行了x批培养基模拟灌装试验，批号分别为为xxxxx，批量为xxxxx支，采用xxx
培养基，灌装规格为xx，总灌装时间xx，考虑的最差条件如xx、xx、xx，结果xxxx。

本
品的除菌过滤采用xxx滤器，材质为xxx，型号为xxx，实际生产xx更换一次。

相容性试
验已经由供应商xxx完成，详细内容/报告见附件x；微生物截留试验采用xxx为挑战菌，
试验条件是xxxxx，结果xxxxx；滤器的完整性测试采用xxxx法，控制限度为xxxx，日常生产中监测安排为xxxxx。