偏头痛与情绪及情感障碍共病的研究进展

偏头痛与情绪及情感障碍共病的研究进展
鲁明;樊东升
【期刊名称】《中国脑血管病杂志》
【年(卷),期】2017(014)003
【总页数】5页(P164-168)
【关键词】偏头痛;情绪障碍;双相情感障碍;综述
【作者】鲁明;樊东升
【作者单位】100191 北京大学第三医院神经内科;100191 北京大学第三医院神经内科
【正文语种】中文
偏头痛是中青年最常见的原发性头痛，女性与男性的比例为3∶1[1]。

在美国，偏头痛的患病率为12%[1]，在亚洲地区，成年女性偏头痛患病率为10%，男性为3%[2]。

世界卫生组织将严重偏头痛归为影响生活的慢性疾病之一[3]。

根据临床特点，偏头痛有多种分型，如先兆型和无先兆型；根据发作频率，偏头痛又可分为慢性偏头痛(chronic migraine，CM)和发作性偏头痛(episodic migraine，EM)[4]。

国际头痛协会将CM定义为每月头痛天数≥15 d，持续至少3个月，同时头痛本
身符合无先兆偏头痛的特点；将EM定义为每月头痛天数﹤15 d[5]。

CM约占全
部偏头痛的20%，其人群总体患病率约为2%，对生活质量的影响更显著[6]。

情绪障碍一般指抑郁和焦虑，无论CM还是EM，均与情绪障碍有着复杂的关系。

偏头痛患者合并情绪障碍的比例很高，而情绪障碍又可导致头痛的慢性化[7]，并
且CM较EM与情绪障碍的关系更为密切[8]。

在精神障碍的分类中，双相情感障碍(bipolar disorder，BP)即情感高涨与低落交替出现，属于情感障碍而不是情绪障碍，但BP与偏头痛也有密切关系[9]。

笔者将偏头痛与情绪障碍和BP共病的研究进展综述如下。

1.1 偏头痛与抑郁
偏头痛共病抑郁的比例可高达41%～47%[10]。

英美联合进行的调查显示，47%的偏头痛患者存在抑郁，而非偏头痛人群抑郁的比率仅17%[11]。

对底特律地区头痛患者的研究得到了相似结果，该结果显示，536例偏头痛患者中，40.7%合并抑郁，而586例非偏头痛者中仅16%存在抑郁[12]。

另一项研究同样显示，偏头痛患者诊断抑郁的比例明显高于无头痛的人群(OR=2.7，95%CI：2.3～3.2)[13]。

与EM相比，CM与抑郁的关系更为密切。

一项横断面调查研究显示，CM患者伴发抑郁的风险比EM明显增加(OR=2.0，95%CI：1.68～2.34)[14]。

国际偏头痛负担研究是一项横断面、基于网络的针对CM和EM的观察性研究，其采用PHQ-4量表同时评估了患者的抑郁和焦虑情况，其结果显示，CM较EM患者更易合并严重抑郁和焦虑症状(量表评分：5.63比3.76，P<0.001)，CM患者中发生中重度抑郁的比例是EM的2倍(47.0%比25.1%，P<0.001)[15]。

在台湾地区进行了一项基于数据库的回顾性研究，结果显示，与非偏头痛人群相比，CM共病抑郁的风险增加3.83倍；与EM相比，CM伴发抑郁的风险亦增加(RR=1.88，95%CI：1.51～2.33)[16]。

每年大约有2.5%的EM可发展为CM，抑郁是偏头痛发生及慢性化的独立危险因素[17]。

美国偏头痛流行病学和预防研究(American migraine prevalence and prevention，AMPP)纳入了6 657例EM患者，每年发展为CM的比率为
2.2%～2.4%；随着抑郁严重程度的增加，头痛慢性化的风险亦增加，慢性化与中度抑郁(OR=2.53，95%CI：1.06～6.05)和严重抑郁(OR=
3.19，95%CI：1.26～
8.09)显著相关，而轻度抑郁的差异则无统计学意义[18]。

一项队列研究纳入了
496例偏头痛患者和539例健康对照者，随访2年的结果显示，对照组中有抑郁
者在随访期内有9.3%新发偏头痛，比无抑郁者明显增加(OR=3.4，95%CI：1.4～9.7)；偏头痛组在随访期内有10.5%新发抑郁，比对照组明显增加(OR=8.5，
95%CI：2.7～12.3)[19]。

1.2 偏头痛与焦虑
偏头痛共病焦虑的比率可高达51%～58%[20]，至少一半的偏头痛患者符合焦虑
的一种诊断标准。

偏头痛患者伴发焦虑的风险是一般人群的2～5倍，是抑郁症患者的2倍[21]。

在偏头痛伴发的焦虑中，广泛性焦虑、强迫障碍和惊恐障碍最为常见[22]。

一项大型的社区调查显示，先兆型偏头痛共病广泛性焦虑(OR=4.1，
95%CI：1.4～11.5)、强迫(OR=5.0，95%CI：1.8～14.6)和惊恐(OR=10.4，95%CI：4.5～24.1)的风险明显增加[23]。

瑞典的一项队列研究显示，伴有偏头痛的年轻人群，焦虑发生的比例较普通人群高2倍(31.2% 比14.1%，P<0.05)，其中，偏头痛患者发生广泛性焦虑的风险是普通人群的5倍(9.8%比2.0%，OR=5.3，95%CI：1.8～15.8)，发生惊恐的风险是普通人群的3倍(4.9%比1.5%，OR=3.3，95%CI：0.8～13.8)[24]。

基于美国东南部的一项调查研究显示，与普通人群相比，偏头痛患者发生焦虑的情况更为常见(50.7%～57.6%比27.0%)，有5.8%～17.0%的偏头痛患者曾经发作过惊恐[21]。

Zwart等[13]证实了上述结果，与普通人群相比，偏头痛患者更易出现焦虑(OR=3.2，95%CI：2.8～3.6)。

反之，在包括广泛
性焦虑(OR=3.86，95%CI：2.48～6.00)、强迫症(OR=4.57，95%CI：2.82～
7.83)的各种焦虑患者中，偏头痛的患病风险也显著增加[23]。

有证据显示，焦虑
是偏头痛慢性化的一个危险因素[25]。

AMPP研究中，焦虑是慢性化的预测因子(OR=1.53，95%CI：1.15～2.04)，即使去除头痛严重程度的影响，该相关性依然存在(OR=1.52，95%CI：1.13～2.05)[26]。

除以上类型的焦虑症，偏头痛与创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)也密切相关。

PTSD是指个体在经历强烈的精神创伤性事件，包括自然灾害、各种公共突发事件、各种意外事故(矿难、交通事故、火灾)、被强奸或被暴力侵袭、突然被剥夺自由或亲人的突然丧失等，出现的一种严重精神疾病[27]。

PTSD在偏头痛人群中的发生率高于一般人群，其中慢性每日头痛发生PTSD的比例是
30.3%，发生EM为22.4%，而一般人群为1%～12%[28]。

一项横断面研究显示，PTSD(OR=2.3，95%CI：1.56～3.39)，而非创伤本身是偏头痛的预测因子，偏头痛患者中合并PTSD的比率要远高于一般人群(14%～25%比1%～12%)[29]。

CM较EM更易伴发焦虑障碍。

AMPP研究显示，焦虑障碍在CM患者中较EM
患者更为常见(30.2%比18.8%，P<0.001)[26]。

国际偏头痛负担研究显示，CM
患者中重度焦虑和抑郁症状发生率显著高于EM患者(47.0%比25.1%，
P<0.001)[15]。

中国台湾地区的一项研究显示，与EM患者比较，CM患者共病
焦虑的风险明显增加(RR=2.89，95%CI：2.37～3.52)；焦虑与CM的相关性显著高于EM(RR=1.48，95%CI：1.19～1.83)；CM合并PTSD的比例也高于EM(43%比9%)[16]。

1.3 偏头痛与BP
偏头痛与BP的关系是相互的，伴有先兆偏头痛患者发生BP多于普通人群，而部
分BP患者也可伴有偏头痛。

BPⅡ型患者中偏头痛的发生率(54.17%，95%CI：31.52～75.95)高于Ⅰ型(32.70%，95%CI：18.16～49.19)[30]，伴偏头痛的BP
可能是BP的一种亚型，表现为不稳定的快速交替、伴有惊恐发作、发病年龄早、女性多见的特点[31]。

BP与偏头痛具有某些相似的临床特征，即二者均为发作性，压力可导致症状恶化、有家族史、对丙戊酸等抗惊厥药物有效，提示了偏头痛与BP可能有相似的发病机制[32]。

虽然存在多种学说，但无论是偏头痛，还是情绪障碍，其具体病因和发病机制仍不十分清楚。

因此，找到偏头痛共病情绪障碍及BP的病因和机制更加困难。

但有证据表明，偏头痛与情绪障碍及BP共病可能与遗传、环境、神经递质等多种因素有关。

2.1 遗传
偏头痛和情绪障碍本身都与遗传有关，偏头痛和情绪障碍的一级亲属，罹患偏头痛或情绪障碍的可能性较大。

一项纳入2 652例参与者的遗传学研究，共诊断出
209例无先兆型偏头痛和151例先兆型偏头痛，显示先兆型偏头痛罹患抑郁的风
险增加(OR=1.70，95%CI：1.28～2.24，P﹤0.001)；无先兆型偏头痛罹患抑郁
的风险无显著增加，但有增加的倾向(OR=1.29，95% CI：0.98～1.70，P=0.07)，提示偏头痛与抑郁可能有共同的遗传学基础[33]。

但也有相反的证据，在一项为期10年的队列研究中，研究者发现偏头痛和焦虑均为遗传相关偏头痛或焦虑的先证者，其家属患偏头痛或焦虑的几率明显增加。

然而，偏头痛先证者的家属，焦虑的患病率并未增加；与此相似，焦虑先证者的家属，偏头痛的患病率也未增加。

该结果提示，焦虑和偏头痛可能不存在遗传学关系[34]。

2.2 环境
偏头痛与情绪障碍及BP的关系是双向的，即偏头痛可导致情绪障碍及BP，情绪
障碍及BP也可导致偏头痛，推测二者可能存在共同的环境致病因素。

颅脑外伤既是偏头痛，也是情绪障碍的危险因素，因此，颅脑外伤可能是偏头痛共病情绪障碍的环境因素之一[35]。

2.3 神经递质
多种神经递质与偏头痛和情绪障碍及BP有关，其中最重要的是5-羟色胺和多巴胺。

5-羟色胺代谢异常在偏头痛的发生、发展中起重要作用，其水平在先兆期增
高而头痛发作期降低。

5-羟色胺的致病效应通过与受体结合产生，已确定中枢神
经系统内有许多5-羟色胺受体(seronine receptor，5-HTR)，在偏头痛的发病机
制中，以5-HTR1、5-HTR2发挥的作用较为重要。

偏头痛的特异性治疗药物是选择性5-HTR激动剂，同时，焦虑、抑郁与脑内5-羟色胺水平较少有明确关系[36]。

另一关于偏头痛共病情绪障碍及BP机制的假说是兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸功能的失衡。

有研究显示，伴先兆的偏头痛患者，其脑脊液、血小板以及血浆中谷氨酸水平增高，提示中枢神经系统谷氨酸水平增高在先兆型偏头痛患者的发病机制中具有重要作用[37]。

拉莫三嗪可抑制电压门控的离子通道并抑制谷氨酸释放，因此，对先兆型偏头痛患者有效而对无先兆型偏头痛患者无效。

在抑郁自杀者的体液中，也可发现谷氨酸代谢异常。

在动物模型中，拉莫三嗪具有抗抑郁作用；临床中，拉莫三嗪对BP的抑郁相具有治疗作用[38]。

另一方面，实验室、神经影像和临床研究表明，γ-氨基丁酸在抑郁、焦虑和偏头痛的发病机制中有重要作用[39]。

托吡酯和丙戊酸均为γ-氨基丁酸能药物，可有效预防无先兆型偏头痛而对先兆型偏头痛
无效，同时，这些药物也是情绪稳定剂，可治疗BP的躁狂相[40]。

2.4 中枢敏化
中枢敏化是慢性疼痛发生、发展的重要机制，其为脊髓及脊髓以上疼痛传导通路(如丘脑、脑干、大脑皮层)对疼痛传递反应的放大[41]，皮肤异常性疼痛是发生中
枢敏化的标志。

偏头痛共病抑郁较偏头痛不伴抑郁者更易出现皮肤异常性疼痛，提示中枢敏化可能是偏头痛和抑郁共同的发病基础[42]。

在AMPP研究中，CM较EM患者更易发生皮肤异常性疼痛(68.3%比63.2%，P﹤0.01)。

无论偏头痛共病
轻度抑郁(PR=1.22，95%CI：1.10～1.35)、中度(PR=1.40，95%CI：1.23～
1.58)或重度(PR=1.51，95%CI：1.34～1.96)抑郁，发生皮肤异常性疼痛的风险
均较不伴抑郁的患者增加[27，43]。

偏头痛的治疗包括发作时和预防性治疗，前者主要为曲普坦类药物及非甾体镇痛剂等，后者为β-受体阻滞剂、抗癫痫药、抗抑郁剂等[4]。

对于偏头痛共病情绪障碍
及BP的治疗，由于缺乏高水平的随机对照试验，因此尚缺乏统一的治疗策略[44]，但有一些规律可循。

偏头痛共病情绪障碍及BP的治疗较单独的偏头痛或单独的情绪障碍及BP更为复杂，既要选择对两种疾病均有效的药物，又要尽量避免治疗偏头痛的药物导致情绪障碍及BP的加重。

当偏头痛共病焦虑时，β-受体阻滞剂是较好的选择，但并不适用于偏头痛共病抑郁的患者。

同样，预防偏头痛的药物托吡酯，可能加重抑郁，此时可选择三环类抗抑郁剂或5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物。

对于
共病BP的患者，丙戊酸或拉莫三嗪是较好的选择。

当偏头痛发作次数很少无需预防性治疗时，要根据共病情绪障碍的严重程度决定是否使用相应药物，从而预防头痛的慢性化[45-46]。

由于缺乏高水平的随机对照试验研究，也无相应的指南或专
家共识，以上观点仅供临床参考。

偏头痛共病各种情绪障碍及BP非常普遍。

偏头痛与情绪障碍及BP的关系是双向的，即偏头痛既可诱发情绪障碍及BP，情绪障碍及BP也可诱发偏头痛或使头痛
慢性化。

临床中，应特别注意对偏头痛，尤其是对CM患者情绪障碍及BP的评估。

当偏头痛治疗效果不佳时，应特别注意患者是否共病情绪障碍及BP。

对于偏头痛
共病情绪障碍及BP的患者，应考虑选择对偏头痛和情绪障碍及BP均有效的治疗
药物。

期待未来能设计严谨的随机对照试验研究，以明确偏头痛共病情绪障碍及BP的治疗方案。

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