药企洁净区悬浮粒子测定操作规程

范围：各生产车间、质控部、取样间等洁净区。

责任人：质控部检验员、质控部部长。

正文：
1 标准依据：《药品生产质量管理规范》
2. 洁净度级别及监测标准：
无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。

通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。

层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。

应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
3 测试方法
3.1 方法提要：本测试方法采用计数浓度法，即通过测定洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某粒径的悬浮粒子数，来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度等级。

3.2 仪器：激光尘埃粒子计数器
3.2.1 激光尘埃粒子计数器原理：采用光散射原理，当空气中的悬浮粒子经过光散射区时，在光的照射下产生光散射现象，散射出与粒径成一定比例的光通量，经光电转换、放大及处理后得到被采集粒子当量直径和数量。

3.2.2 激光尘埃粒子计数器使用要点：使用仪器时应严格按仪器标准操作维修保养规程操作。

3.2.2.1 仪器开机，预热至稳定后，对仪器进行自净。

3.2.2.2 采样管必须干净，严禁漏气。

3.2.2.3 采样管的长度应根据仪器的允许长度，长度不得大于1.5m。

3.2.2.4 计数器采样口和仪器工作位置应处在同一气压和温度下，以免产生测量误差。

3.2.2.5 必须按照仪器的检定周期，定期对仪器进行校验。

以保证测试数据的可靠性。

4 测试规则
4.1 测试条件
4.1.1 温度和湿度
洁净室（区）的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应（温度控制在18℃～24℃,相对湿度控制在45%～60%之间为宜）。

4.1.2 压差
空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差应≥10Pa。

4.2 测试状态
4.2.1 有静态测试和动态测试。

4.2.2 静态测试时，室内测试人员不得多于2人。

4.2.3 测试报告中应标明测试时所采用的状态。

4.3 测试时间：对单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于
10min后开始。

对非单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于
30min后开始。

4.4 悬浮粒子计数
4.4.1 采样点数目及其布置：悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置，采样点布置规则见附录A。

4.4.2 最少采样点数目
悬浮粒子洁净度测试的最少采样点数目查表1确定。

表1 最少采样点数目
a）采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。

b）采样点多于5点时，也可以在离地面0.8m～1.5m高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。

4.5 采样点的限定
对任何小洁净室或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。

每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。

4.6 采样量
不同洁净度级别每次最小的采样量见表2。

表2 最小采样量
4.7.1 在确认洁净室（区）送风量和压差达到要求后，方可进行采样。

4.7.2 对于单向流，计数器采样管口朝向应正对气流方向，对于非单向流，采样管口宜向上。

4.7.3 布置采样点时，应避开回风口。

4.7.4 采样时，测试人员应在采样口的下风侧。

5 结果计算：悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算： 5.1 采样点的平均粒子浓度
式中：A ——某一采样点的平均粒子浓度，粒/m 3;
C i ——某一采样点的粒子浓度（i=1，2，···，N ），粒/ m 3； N ——某一采样点上的采样次数，次。

5.2 平均值的均值
M=
式中：M ——平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m 3；
Ai——某一采样点的平均粒子浓度（i=1，2，···，L），粒/m3；
L——某一洁净室（区）内的总采样点数，个。

5.3 标准误差
式中：SE——平均值均值的标准误差，粒/ m3 。

5.4 置信上限
UCL=M+t×SE
式中：UCL——平均值均值的95%置信上限，粒/ m3；
t——95%置信上限的t分布系数，见表3。

表3 95%置信上限的t分布系数
判断悬浮粒子洁净度级别应依据下述二个条件。

6.1 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限，即Ai≤级别界限。

6.2 全部采样点的粒子浓度平均值均值的95%置信上限必须低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限。

7 洁净区悬浮粒子动态监测注意事项：
7.1 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

7.2 在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。

工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。

A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。

灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌
装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

7.3 在B级区可采用相似于A级区的监测系统。

根据B级区对相邻A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。

7.4 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

7.5 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。

7.6 在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 µm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。

7.7 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

7.8 对C级区和D级区应按照质量风险管理的原则进行动态监测。

监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。

7.9 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

附件：
洁净室（区）采样点布置
洁净区悬浮粒子数测试记录
洁净室（区）采样点布置
编号：RE-ZK-0018(1)-01 A1 洁净室（区）采样点布置力求均匀，避免采样点在某局部区域过于稀疏。

下列采样点的图示可作参考。

注：·为采样点。

图A1
A2 洁净棚（层流罩），洁净工作台等局部空气净化设施的采样点布置：
A2.1 水平单向流
A2.2
垂直单向流图A2
图A3
采样点数参见5.4.1.1，采样点一般在工作台面上0.2m高度的平面上均匀布置。

洁净区悬浮粒子数测试记录
编号：RE-ZK-0018(2)-01 受检单位：____________________________ 编号：
受检日期：____________________________ 测试人：
仪器名称：型号：
仪器厂家：
检测依据：____________________________ 检测状态：
测试结果（洁净级别：__________）。