湿法制粒：高剪切制粒流化床制粒

湿法制粒：高剪切制粒流化床制粒
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湿法制粒
湿法制粒是指在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的一种方法，它包括流化制粒和高剪切制粒等。

由于湿法制粒具有成本低、更易控制片剂或胶囊含量均匀度(特别是小规格药物)、可通过控制堆密度改善物料可压性等优点，目前仍然用得比较广泛。

流化床造粒和高剪切造粒是目前湿法制粒中用得比较广的两种方式，它们有一个明显的区别就是物料流动的方式不同：高剪切造粒主要是依靠搅拌桨的作用在锅内翻滚(如下图a)，而流化床造粒中的物料是通过床体底部进来空气的推力而维持粉体在流化床中的混合(如下图b)。

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高剪切制粒
高剪切制粒一般包含了混合(特殊情况下部分物料需预混)与制粒两个步骤，其中混合过程是依靠搅拌桨的推动力而使物料在密闭的锅体内反转混合，而制粒时粘合剂也是从物料顶端往下喷洒。

物料在高剪切制粒锅内成粒的方式为团聚长大，但是在搅拌桨的搅拌下，物料一般难以形成比较大的颗粒(搅拌桨转速有关)，因为块状物料一般都能被
搅拌桨打散。

随着混合和喷液的继续进行，发生粘连的小颗粒之间的粘合剂会被挤出来，这样颗粒会变硬，或者发生新一轮颗粒的增长，这样就是我们常说的过度制粒。

高剪切制粒有在线干燥和非在线干燥，大部分使用的是非在线干燥，即在制粒完成后将制好的软材转移至其它的设备中进行干燥(如流化床干燥、烘箱干燥)。

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流化床造粒
流化床制粒(又称“一步制粒”或“沸腾制粒”)是集混合、制粒、干燥于一体的制粒方式。

其中，物料的混合过程主要是依靠床体下端进来的预热空气使床体内的物料被吹起而呈循环沸腾状态，利用了锅体下端底盘内外开孔径差异的特点使物料在床体内产生循环。

一般粘合剂是从流化床顶端与进风方向相反的方向喷洒向物料，而与风向相同的方向一般用于包衣。

物料在流化床中成粒的方式主要有两种：包衣长大和团聚长大。

包衣长大是指通过喷淋液在母粒周围反复涂层，以晶核为中心，干燥后使颗粒增大。

团聚长大方式是指由两个或两个以上的粒子通过粘合剂形成“液桥”，团聚在一起形成一个大粒子，被粘合剂浸润的粒子与其周围粒子发生碰撞而粘附在一起，这样颗粒间通过“固桥”连在一起形成大颗粒。

流化床制粒的过程伴随着物料的干燥(热空气作用)，干燥过程一直进行到物料成粒后一段时间。

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过程参数对比
下表列举了一些能影响颗粒形成并最终可能影响压片的关键工艺参数：
如上表所示，将影响因素可分为四大类：物料因素、制粒过程因素、干燥因素及颗粒属性。

物料因素包括原料药和辅料两方面：原料药的粒径、粘合剂对原料药的润湿能力、粘合剂的粘度和稠度等。

无论是高剪切制粒还是流化床造粒，物料因素属于处方因素，不属于工艺方面的问题(因在生产时原辅料的选择已基本确定)，因此在探讨工艺问题时，物料因素先忽略掉。

制粒过程因素是整个湿法制粒中较为重要的一个因素，其中，喷嘴的大小和形状、雾化压力及喷液速度与粘合剂加入粉体前的雾化程度有关，雾化效果越好，则粘合剂液滴与物料接触的比较面积越大，混合越均匀，效果越好。

关于这几个参数的影响可以在装机前做雾化测试和流量测试，以确保雾化效果和粘合剂加入的速度符合要求。

粘合剂的固含量及加入量也应适中：固含量太高则粘合剂偏稠，加入制粒机中易产生局部聚团，而固含量太低则最终可能未能达到粘合的效果。

在高剪切制粒过程中，搅拌桨和切割刀的转速对制粒有很大影响(如上图所示为同一台设备搅拌桨转速分别在300rpm、650rpm和950rpm制得的颗粒)，同时要结合制粒时间，防止出现制粒不完全或过制粒。

另外，高剪切制粒锅的载药量不宜太少或太多，不然达不到所有物料在锅内翻滚的效果，一般为30 - 70%即可。

对于在制粒过程中需要控温的产品，温度的控制也很关键。

高剪切制粒的难点在于制粒终点的判断：有“握之成团触之即散”之说，也可依靠扭力据判断、或拿筛网过筛观察成粒状态等方式。

在流化床制粒过程中，进风速度和进风温度对制粒过程非常重要，风速太小物料可能吹不起来或吹不高，风速太大则物料容易吹至过滤袋顶端上；进风温度对床体内的干燥效率有影响，温度低干燥效率低容易塌床，温度高则会出现喷雾干燥等现象。

总的来说，流化床制粒过程是一个动态稳定的平衡过程，通过喷嘴、喷速、进风量、进风温度等因素综合维持床体内的平衡过程，这也正是流化床制粒的难点所在。

湿法制粒完成后需要干燥，对于高剪切制粒而言，目前大部分采用的是将制粒锅内的软材转移至其它设备中干燥：如烘箱干燥(实验室用)或流化床干燥，或选择在线干燥方式，如使用微波干燥、红外干燥或辅助气体真空干燥。

流化床干燥是一种方便且效率高的干燥方式，可通过物料温度、出风温度控制(终点时温度会突然上升)，也可结合物料LOD或露点、干燥时间等判断干燥终点。

颗粒因素主要是粒径分布，因此在干燥完成后需对干颗粒进行干
整粒，然后检测其PSD、BD、休止角(或carr指数)。

干颗粒的水分是一个容易被忽略的一点，主要是因为在软材干燥的过程中会对其进行控制，然而，若干颗粒在干燥完成后没有接着下一步工序，而是在中间站或干燥箱中放置若干天后才开始下一步工序的进行，这时需重新对其进行检测水分值(尤其是易稀释的物料)，以确保它的水分值仍处于合理范围内。

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后记
对于湿法制粒而言，除了上述列出的几个影响因素外，可能还有很多其它因素，期待大家的补充。

另外，设备的合理设计也很重要，不同的厂家设备有不同的优缺点，为了保证从小试到生产的顺利转移，很多厂家都有与生产型设备配套的实验室用的设备，因此最好是使用同一家厂家的设备。

参考文献
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