褪黑素在牙周炎诊治中的研究进展

口腔医学2021年3月第41卷第3期• 259 •

褪黑素在牙周炎诊治中的研究进展

杨世缘，胡月，周宇宁，桂志鹏，徐袁瑾

[摘要]褪黑素是一种色氨酸衍生的激素，由大脑松果体分泌：近年来，大量研究发现褪黑素可以促进牙周组织健康，其在 牙周炎中的作用受到越来越多的关注。该文就褪黑素在唾液中的浓度与牙周炎的相关性、褪黑素改善牙周状态的机制以及褪黑素作为外源性化学因子应用在牙周骨组织工程中的研究进展进行综述.以朗为牙周炎的诊断和治疗提供新思路

[关键词]褪黑素;骨；牙周炎;组织T.程

[中图分类号]R7I8.4 [文献标识码]A [文章编号]1003-9872(2021)03-0259-06

[doi] 10.13591/ki.kqyx.2021.03.013

Progress of research on melatonin in the diagnosis and treatment of periodontitis

YANG Shiy u an, HU Yue, ZHOU Yuning, GUI Zhipeng, XU Yuanjin. ( Department of Oral Surgery .Shanghai Ninth Peopled Hospital, College o f Stomatology, Shanghai Jiao Tong Uniiersity School o f Medicine ；National Clinical Research Center for Oral DisetL'ses ； Shang­hai Key Laboratory of Stomatology & Shanghai Research histitute o f Stomatology, Shanghai 200011 .China)

Abstract ：Melatonin is a tryptophan-clerived hormone secreted by the pineal gland ol brain. In recent years, a large number of studies have found that melatonin can promote periodontal health, so its role in periodontitis has received more and more cittention. This article reviews the coiTelation l)etween melatonin concentration in saliva and periodontitis, the mechanisms of melatonin affecting periodontitis, and the progress in the application oi melatonin as an exogenous chemical factor in periodontal l)〇ne tissue engineering, in order to pro­vide new ideas for the diagnosis and treatment of periodontitis.

Key words：melatonin；bone；periodontitis；tissue engineering

牙周炎是一'种由牙銀卩卜琳单胞菌(

)、福赛坦氏菌和密螺旋体等 多种牙周致病菌感染引起的牙周支持组织炎症。根 据2018年第四次全国口腔流行病学调查结果显示,牙周炎在我国中老年人群中发病率很高，其中35~ 44岁年龄组、55~64岁年龄组、65~74岁年龄组附着丧失（>4m m)的检出率分别为33.2%、69.9%、74.2%1。近年来，大量研究发现牙周炎可增加诸 多疾病（如动脉粥样硬化、不良妊娠结局、类风湿性 关节炎、误吸性肺炎和癌症）发生的风险，影响患者 的全身健康2]。因此,预防和治疗牙周炎对于全身 健康至关重要。在减少致病菌、控制牙周炎发展的 基础上重建牙周骨组织是牙周炎治疗的关键。传统 的牙周缺损修复手段如骨移植和引导性组织再生通 常无法实现完全再生已破坏的牙周骨组织组织工程的出现和迅速发展，被认为是实现牙周骨组 织再生的理想方法。

基金项目：国家自然科学基金面上项目（8丨77丨038)

作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院•口腔医学院丨_1 腔外科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实

验室，上海市口腔医学研究所，上海（2000丨1)

通 f目作者:徐袁谨E-mail :drxuyuanjin@

Stomatology,2021,41(3)：259-264

近年来，大量研究发现褪黑素在唾液中的浓度 与牙周炎的严重程度密切相关，同时还发现褪黑素 具有抑菌、抗炎、抗氧化、免疫调节和促进骨再生等 特性，为牙周炎的诊断及治疗研究拓宽了思路44

本文对褪黑素在牙周炎中发挥的作用及其机制的相 关研究进行总结，并着重分析褪黑素应用在牙周骨 组织工程领域的潜力，拟为今后治疗牙周炎寻找新 的有效治疗靶点提供重要基础

1褪黑素

褪黑素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是一种内 源性吲哚类激素（分子量为232.3),存在于细菌、真 菌、扁虫、软体动物、海星、昆虫、酵母、植物、鱼、两柄 动物、爬行动物、鸟类和哺乳动物等众多生物中。在 脊椎动物中，褪黑素除了由神经内分泌器官（松果 体）集中产生外，还可在视网膜、肠、皮肤等其他部 位少量合成16]。褪黑素具有很高的脂溶性和水溶 性，可通过受体依赖性途径和非受体依赖性途径参 与调节众多生理功能，如控制昼夜节律、调节体温、调节性发育和生殖周期以及活化免疫系统等7_8

褪黑素受体包括膜受体和核受体两类褪黑素膜受

• 260 •杨世缘，等.褪黑*作牙周炎诊治中的研究进展

体属于G蛋白偶联受体家族，包括两种哺乳动物亚 型，裡黑素受体1型（melatonin receptor 1，M T1)和裡 黑素受体 2 型（melatonin receptor 2, M T2),分别由 350和363个氨基酸残基组成，具有高度的序列同 源性，都能以高亲和力与褪黑素结合。褪黑素核受 体维甲酸Z受体（retinoid Z receptor,R Z R)/维甲酸 相关孤核受体（retinoic acid-related orphan receptor, R(〕K)包括3个亚型（ct,|3,7)和4个a-亚型剪接变 体，其中仅R〇R a亚型的剪接变体c和R0R7亚型 与核中褪黑素作用有关61。而褪黑素的非受体依 赖途径是通过清除自由基发挥直接抗氧化作用以及 诱导抗氧化酶间接抗氧化而实现的9

2睡液褪黑素与牙周炎的相关性

口腔中的内源性褪黑素,来自体循环中未与血 清H蛋内结合的褪黑素。唾液中的褪黑素含量是血 液循环中褪黑素含量的1/4~丨/3,白天的浓度为1~ 5 pg/m L,午夜高峰时的浓度可达到50 p g/m L l u

S h i m o z u m a等["]发现褪黑素生物合成中介导5-轻 色胺向褪黑素转化的关键酶在啮齿类动物的唾液腺 和人下颌下腺中也有表达，这表明褪黑素也可以在 这些组织中局部合成。同时，还有研究报道M T1和M T2受体在口腔上皮细胞、黏膜固有层的成纤维细 胞、上领牙槽骨的成骨细胞、唾液腺导管细胞和腺泡 细胞中存在12]。

近年来，许多人认为唾液褪黑素水平可以作为 诊断牙周炎的生物标志物，并进行相关研究。

C u t a n d o等M检测37例牙周患者的唾'丨俠和血浓褪 黑素水平，发现社区牙周指数（c o m m u n i t y

periodontal index，C P1)评分越尚的患者，唾液褪黑素 水平和唾液/血浆褪黑素比越低。A l m u g h r a b i等114则对健康受试者、菌斑性牙龈炎患者、慢性牙周炎患 者和侵袭性牙周炎患者龈沟液和唾液中的褪黑素浓 度进行了检测，发现龈沟液和唾液中的褪黑素浓度 在健康组和菌斑性牙龈炎组较高，在慢性牙周炎组 和侵袭性牙周炎组明显降低，但在慢性牙周炎组和 侵袭性牙周炎组之间没有统计学上的差异，因此认 为褪黑素可能对牙周组织具有保护作用。〜rtl 等[15:发现在牙周非手术治疗(nonsurgical

periodontal therapy，N S P T)前，牙周炎患者的唾液褪 黑素水平低于健康对照组，而在N S P T后，牙周炎患

者唾液中降低的褪黑素水平有所恢复，其恢复的程 度与牙周局部炎症的减轻呈显著正相关。然而，也有相反的研究结果。L»d h i等^]选取30例受试者，发现牙周炎组中唾液褪黑素浓度最高，其次是牙龈炎组，健康组最低。此外，还有研究发现，在糖尿病

(diabetes mellitus，D M)和非D M患者中，血架和唾 液中的褪黑素浓度与C P I呈现出双相关系，即在

C P I评分为0~2时，随C P1指数增大褪黑素浓度降 低;在C P I评分为2 ~ 4时，随C P I增大褪黑素浓度

升高，并在C P I评分为4时褪黑素浓度达到

顶峰:I7_IS。

3褪黑素改善牙周状态的机制

3.1褪黑素的抑菌作用

牙周炎的发生与生物膜中的菌群失调有关。

如⑷m f c是一种革兰阴性口腔厌氧菌，在牙周炎

患者的龈下菌斑中有较高的检出率，是目前公认的

牙周炎主要致病菌之一。P.可迪过多种途径参与牙周炎发病过程,包括释放牙龈蛋内酶K (gingipain K，K g p)、牙龈蛋白酶R(gingipain R，R g p)等细胞外蛋丹水解酶促进宿主蛋白降解，产生 溶血素促进红细胞释放血红素，凭借细胞壁组分

P.来源的脂多糖（/J or/)/;.vramo，!f t.s

(/e r Z m/lipopolysaccharide.P.g'-L P S)刺激宿主细胞产 生白细胞介素（interleukin，I L)等。Z h o u等[5■发现褪黑素对P.不仅具有体外抗菌活性，还能降低其K g p和R g p的表达、抑制其溶血活性以及减 少R g-L P S刺激的人牙龈成纤维细胞IL-6和IL-8 的释放。

3.2褪黑素的抗炎、抗氧化作用

牙周支持组织的破坏在很大程度上是由于宿主 持续释放促炎细胞因子、自由基和活性氧（reactive

oxygen species,R0S)导致的。近年来，有大量研究 表明褪黑素可以抑制促炎细胞因子的释放，减轻氧 化应激损伤，有效改善牙周健康、K a r a等1"1发现褪 黑素可降低实验性牙周炎大鼠血清中炎症因子IL-1P、肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，T N F-c〇的水平和减轻氧化应激损伤。Virto等|M|发现褪 黑素辅助治疗牙周炎伴肥胖大鼠时，有效降低了牙 龈组织中促炎细胞因子IL-1p、IL-6、单核细胞趋化 蛋白-1和T N F-c x的水平，可有效控制牙周炎症并 显著减少牙槽骨吸收t K o s e等:21'发现全身性褪黑 素治疗伴或不伴D M的实验性牙周炎大鼠时，可显 著降低实验性牙周炎大鼠牙龈组织中髓过氧化物酶 和血清中氧化应激指数水平。此外，在接受N S P T 处理的2型D M的慢性牙周炎患者中，褪黑素补充 治疗可显著下调患者血清中的炎症指标T N F-a、IL-6,上调抗氧化指标超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和 谷胱甘肽过氧化物酶，有效改善牙周状态[22_23:。