B05第五章—外周神经系统药物

乌美溴铵 (芜地溴铵)
• 均为长效吸入型支气管扩张药，单用或与长效β2 受体激动剂合用，用于治疗慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)。
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合成M受体拮抗剂的构效关系
• X是酯键-COOX是-O将X去掉且R3为OH 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺
➢ 拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀；尿潴留；降 低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔 茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛 作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓 解帕金森症。
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①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
➢ 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
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阿托品的理化性质和鉴别反应
理化性质： • 阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。 • 碱性条件下易水解，药用硫酸盐。 鉴别反应： ✓ Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应；
加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深 紫色，后转暗红色，最后颜色消失。 ✓ 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被 氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。 ✓ 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
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托品Tropine的立体化学
8
N
71 6 54
➢托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子
C1和C5，但由于分子对称而无旋光性。 2 ➢托品(莨菪醇) Tropine有3个手性碳原子C1、 3 C3和C5，由于分子对称也无旋光性。
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阿托品的体内代谢药理作用
• 代谢：在肝脏中酯基水解成为托品和托品酸。 • 药理作用： ✓ 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1/M2/M3
受体缺乏选择性。 ✓ 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、
抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给 药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 ✓ 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 ✓ 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 • 毒副作用：中枢兴奋性。
结构式
临床应用
不作药物使用 口腔黏膜干燥症；
支气管哮喘 诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
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乙酰胆碱 P128
为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？
➢ ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在 血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去 活性。
➢ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 较多毒副作用，无临床实用价值。
Anisodine
山莨菪碱
Anisodamine
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②合成M受体拮抗剂 P137
A BCD
阿托品
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能
A BC D
合成M受体拮抗剂 结构通式
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合成M受体拮抗剂的构效关系
格隆溴铵
• R1和R2部分为较大基团，通过 疏水性力或范德华力与M受体结 合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。
➢ 拟胆碱药：一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 ➢ 按其作用环节和机制的不同，可分为：
• 胆碱受体激动剂(直接拟胆碱药) • 乙酰胆碱酯酶抑制剂(间接拟胆碱药)
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乙酰胆碱受体
➢ M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较 为敏感，属于G蛋白偶联受体。
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②生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
结构式
临床应用 —
青光眼
槟榔碱 Arecoline
驱绦虫药 泻药
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毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
第五章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
拟胆碱药 抗胆碱药 肾上腺素受体激动剂 组胺H1受体拮抗剂
局部麻醉药
1
反射弧
2
神经系统药物概述
神经系统
中枢抑制药物：镇静催眠药 中枢神经
中枢兴奋药物：咖啡因等
传入神经药物：局部麻醉药 外周神经
传出神经药物：本章主要内容
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溴新斯的明合成路线
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思考题
简答题： 1. 简述乙酰胆碱不能直接作为药物使用的原因。 2. 写出乙酰胆碱的结构，简述胆碱酯类M受体激动
剂的构效关系。 3. 根据溴新斯的明的结构简述其作用机制。
第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
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一、M受体拮抗剂
• 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体。
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神经肌肉阻断剂-非去极化型
➢ 非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞 争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体， 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作 用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。
➢ 可给予抗胆碱酯酶药逆转。终板膜处乙酰胆碱水平 升高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用中容易 控制，比较安全。
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并 增强乙酰胆碱的作用。
• 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则
主要用于抗老年性痴呆。
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AChE催化ACh水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
游离酶
• 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
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③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症
• 占诺美林 Xanomeline (M1/M4/M5) 治疗阿尔茨海默病
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二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)迅速催化水解，终结 神经冲动的传递。
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-
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溴新斯的明作用机制 P132
• 溴新斯的明在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰 化酶。由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二 甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水 解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积蓄，延长并 增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。
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非去极化N2受体拮抗剂
➢四氢异喹啉类N2受体拮抗剂
– 苯磺顺阿曲库铵
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阿曲库铵的设计原理：软药设计 P32
➢ 软药(Soft Drug): 设计出容易代谢失活的药物，使
药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径
和可以控的速率分解、失活并迅速排出体外，
从而避免药物的蓄积毒性。
阿曲库铵的设计原理 P141：采用软药设计，
乙酰化胆碱酯酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
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AChE催化ACh水解机制
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可逆性AChE抑制剂
➢ 生物碱类：毒扁豆碱 ➢ 季铵类：溴新斯的明
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溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
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胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
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氯贝胆碱 P129
➢ 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。
➢ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。
➢ 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 ➢ 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原
因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
N H
N
H
OH
OH
椅式构象
船式构象
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阿托品 Atropine P134
➢ 天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱 性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。
➢ 莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋， 故Atropine为外消旋体。
➢ 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2 倍。
➢ 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大。
氨基醇酯类 氨基醚类 氨基醇类 氨基酚类 氨基酰胺类
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合成M受体拮抗剂的构效关系
• 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以 甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代 基也可形成杂环。
• 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好， 碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。
痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
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合成M受体拮抗剂的构效关系
苯
丙
海
环
索
定
• R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3为 OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合 增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受 体强效拮抗剂的R3为OH。
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长效M受体拮抗剂 P135
噻托溴铵
阿地溴铵
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阿托品的半合成类似物
甲溴阿托品
异丙托溴铵
季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统
后马托品
短时作用药， 用于眼科散瞳
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茄科生物碱类的中枢作用 P137
➢ 氧桥的存在使中枢作用增强，而羟基使分子极 性增强，中枢作用减弱。
东莨菪碱 Scopolamine
阿托品 Atropine
樟柳碱
✓ 分子内含有对称的双季铵，季铵氮原子β位有吸电
子基，体内生理条件下可发生非酶性霍夫曼
(Hofmann)消除反应失活；
✓ 分子内含有双酯，易被酯酶催化水解失活；
3
传 出 神 经
递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
去甲肾上腺素(NE) 传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
4
第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs
5
6
乙酰胆碱与拟胆碱药
➢ 乙酰胆碱的生物合成途径:
➢ N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道 受体。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
8
乙酰胆碱受体
N1
NE
传
出
M
神
经
N2
9
一、胆碱受体激动剂
➢ 临床使用的是M受体激动剂 • 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 • 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物
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二、N受体拮抗剂
N1
NE
传
出
M
神
经
N2
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根据受体亚型分类—N1/N2
➢神经节N1阻断剂 在交感和副交感神经节选择
性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传 递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降 压药取代。
➢神经肌肉接头N2阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接
头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经 冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药。
• 呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌(M1/M3)， 散大瞳孔(M3) ，加速心律(M2)，松弛支气管和胃 肠道平滑肌(M3)等作用。
• 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛、休克等。
• 分类： – 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
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①生物碱类M受体拮抗剂
毒扁豆碱 Physostigmine
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溴新斯的明 P131
• 溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 • 可逆性胆碱酯酶抑制剂 • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎
等，可用阿托品对抗。
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溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯
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神经肌肉阻断剂-去极化型
➢ 去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激 动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化， 阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。
➢ 不易被AChE破坏，作用类似过量ACh长时间作用 于受体。不可给予抗胆碱酯酶药逆转。
软药 设计
十烃季铵
氯琥珀胆碱
• 当R1和R2为碳环或杂环时，可 产生强的拮抗活性，两个环不一 样时活性更好。
• R1和R2也可以稠合成三元氧蒽 环。但环状基团不能过大，如R1 和R2为萘基时则无活性。
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溴丙胺太林
• N上连有大取代基为M受体拮抗剂的特征之一。 • 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。 • 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 • 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道