CDK12基因在恶性肿瘤中的研究进展
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＣＤＫ１２ｂｅｌｏｎｇｓｔｏｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）ａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅｉｎｖａｒｉｏｕｓｃｅｌｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ，ＤＮＡ ｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒ，ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｇｅｎｏｍｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ．ＳｏｍａｔｉｃＣＤＫ１２ａｌｔｅｒａ ｔｉｏｎｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ，ｓｕｃｈａｓｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ｍｅｌａｎｏ ｍａ，ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ，ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＣＤＫ１２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｒｄｅｌｅｔｉｏｎｓｃａｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｔｏＰＡＲＰｉｎｈｉｂ ｉｔｏｒｓ，ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ＣＤＫ１２ｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅａｎｅｗｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＤＫ１２ｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓｔｏｆａｃｉｌｉｔａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｎｖａｒｉｏｕｓｔｕｍｏｒｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＣＤＫ１２，ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ，ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ
ｏｌｏｇｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓ（２０１７ｅｄｉｔｉｏｎ）［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１８，４７（１）：７－１３．
［１２］ 张勇．甲磺酸阿帕替尼治疗恶性黑色素瘤的实验研究及临床
观察［Ｄ］．河南：郑州大学，２０１８．
ＺＨＡＮＧＹ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆａｐａｔｉｎｉｂ
ｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ［Ｄ］．Ｈｅｎａｎ：
ＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１８．
（编校：蔺癑）
?综 述?
ＣＤＫ１２基因在恶性肿瘤中的研究进展
程 琳１，２，庄光磊１，２，狄 文１，２
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＤＫ１２ｇｅｎｅｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ
素瘤规范化病理诊断专家共识 （２０１７年 版 ）［Ｊ］．中 华 病 理 学
杂志，２０１８，４７（１）：７－１３．
＂Ｃｈｉｎａ＇ｓＭｅｌａｎｏｍａＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓＥｘｐｅｒｔ
Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ＂ＷｒｉｔｉｎｇＧｒｏｕｐ．Ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｌａｎｏｍａｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｐａｔｈ
ＣＨＥＮＧＬｉｎ１，２，ＺＨＵＡＮＧＧｕａｎｇｌｅｉ１，２，ＤＩＷｅｎ１，２
１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ；２ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇ ｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，Ｃｈｉｎａ．
ＣＤＫ１２由 ＫＯ等分离发现［６］，因其为 Ｃｄｃ２相关激酶并 含有富集精氨酸 ／丝氨酸的结构域［Ｃｄｃ２－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｗｉｔｈ ａｎａｒｇｉｎｉｎｅ／ｓｅｒｉｎｅ－ｒｉｃｈ（ＲＳ）ｄｏｍａｉｎ，ＣｒｋＲＳ］，最初被命名为 ＣｒｋＲＳ。ＣｒｋＲＳ／ＣＤＫ１２由 １４９０个氨基酸组成，包括一个激 酶结构域（ＫＤ），两个富含脯氨酸的基序（ＰＲＭ）以及一个富 含丝氨酸 ／精氨酸的 ＲＳ结 构 域 （图 １）。ＰＲＭ 的 存 在 表 明 ＣＤＫ１２可能参与了许多蛋白质间的相互作用。ＣＤＫ１２定位 于细胞核，在核散斑体内离散分布。最初 ｃｙｃｌｉｎｓＬ１和 Ｌ２被 识别为 ＣＤＫ１２的同源细胞周期蛋白［７］，但是后来发现 ｃｙｃｌｉｎ Ｋ才 是 真 正 的 ＣＤＫ１２相 关 的 细 胞 周 期 蛋 白［８］，对 发 挥 ＣＤＫ１２的激酶作用至关重要。
·２５３８·
程 琳，等 ＣＤＫ１２基因在恶性肿瘤中的研究进展
ＬＩＳＤ．Ｒｅｐｏｒｔｏｆａｃａｓｅｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｕｒｅｔｈｒａｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ ＭｅｄｉｃｉｎｅＧｕｉｄｅ，２０１３，１１（７）：３０２－３０３． ［９］ ＳＣＨＷＥＮＺＥＲＮＦ，ＰＦＡＮＮＥＮＢＥＲＧＡＣ．ＰＥＴ／ＣＴ，ＭＲ，ａｎｄＰＥＴ／ ＭＲｉｎｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，２０１５，４５（４）：３２２－３３１． ［１０］ 张雁山，王慧娟，叶延程，等．碳离子束放射治疗肿瘤的临床进
化 ＲＮＡＰｏｌⅡ的 Ｓｅｒ２位点是转录起始向转录延伸过渡的关 键步骤［１２］。值得注意的是 ＣＤＫ１２的缺失并不影响细胞整体 的转录水平，而仅改变了部分参与 ＤＮＡ损伤修复（ＤＤＲ）和 ＤＮＡ复制的基因［１３］，进一步研究显示，这些基因较长，均具 有大量外显子，如 ＢＲＣＡ１、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２等。ＥＩＦＬＥＲ等对 果蝇细胞的研究得到了类似的结果，他们发现 ＣＤＫ１２会选 择性调节 ｎｒｆ２依赖性基因表达［１４］。ＫＲＡＪＥＷＳＫＡ等［１５］使用 ＣＤＫ１２／１３抑制剂 ＴＨＺ５３１对 ＣＤＫ１２调节 ＤＤＲ基因的具体 机制进行探讨，通过对新生 ＲＮＡ及 Ｐｏｌｙ（Ａ）３＇端测序发现过 早切割及腺苷酸化（ＰＣＰＡ）导致了 ＤＤＲ基因及其他长链基 因（＞４５ｋｂ）延 伸 障 碍。 进 一 步 磷 酸 化 蛋 白 组 学 分 析 表 明 ＣＤＫ１２会磷酸化调节 ＰＣＰＡ的相关因子，Ｕ１ｓｎＲＮＰ与内含 子聚腺苷 酸 化 位 点 的 结 合 比 率 较 低 的 基 因 及 长 链 基 因 对 ＣＤＫ１２／１３抑制剂更为敏感。ＤＵＢＢＵＲＹ等［１６］在小鼠胚胎干 细胞（ＥＳ）上也证实了 ＣＤＫ１２通过抑制 ＤＤＲ基因内含子聚 腺苷酸化（ＩＰＡ），促进 ＤＤＲ基因完整表达。通常同源重组 （ＨＲ）基因较其他基因具有更多的 ＩＰＡ位点，因此 ＣＤＫ１２基 因缺陷常常导致 ＨＲ障碍。
细胞周期蛋白依赖性激酶 （ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ， ＣＤＫｓ）是一组丝氨酸 ／苏氨酸磷酸化激酶家族蛋白，是调控 细胞周期 等 多 种 细 胞 进 程 的 重 要 因 子。ＣＤＫｓ主 要 分பைடு நூலகம்为 两 类［１］：①细胞周期相关的 ＣＤＫｓ（包括 ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４和 ＣＤＫ６等），直 接 调 节 细 胞 周 期 的 各 个 阶 段。其 中 ＣＤＫ４／ ＣＤＫ６的抑制剂（如 帕 博 西 尼、瑞 博 西 尼、玻 玛 西 尼 ）已 被 广 泛用于治疗激素受体（ＨＲ）阳性，人表皮生长因子受体 －２ （ＨＥＲ－２）阴性的晚期或转移性乳腺癌［２－４］。②转录相关的 ＣＤＫｓ（包括 ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２和 ＣＤＫ１３等），通过 磷酸化 ＲＮＡ聚合酶Ⅱ（ＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅⅡ）的羧基端结构域 （ＣＴＤ）调节基因转录。最近研究表明这些转录相关的 ＣＤＫｓ 对驱动和维持癌细胞生长起到重要作用，有望成为肿瘤治疗 的新靶点。
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（１４）：２５３８－２５４２
【指示性摘要】ＣＤＫ１２属于转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫｓ），在转录调 控、ｍＲＮＡ剪接、ＤＮＡ损伤修复、细胞生长和分化、调控表观遗传修饰、维持基因组稳定等多种细胞进程中发 挥重要作用。目前已在多种实体瘤中检测到 ＣＤＫ１２基因的体细胞变异，如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素 瘤、食管癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈鳞状细胞癌等。近期研究表明 ＣＤＫ１２发生突变或缺失会引 起恶性肿瘤患者对 ＰＡＲＰ抑制剂、铂 类 化 疗 药 物 以 及 免 疫 治 疗 敏 感 ，因 此 有 望 成 为 肿 瘤 治 疗 的新靶点。
与 ＣＤＫ１２关 系 最 密 切 的 ＣＤＫ 是 ＣＤＫ１３（也 称 为 ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＨＥＤ），由 １５１２个氨基酸组成（图 １）。ＣＤＫ１３和 ＣＤＫ１２的激酶结构域接近 ９２％相同，ＣＤＫ１３也可以和 ｃｙｃｌｉｎ Ｋ形成异二聚体，发挥激酶作用。但 ＣＤＫ１３比 ＣＤＫ１２多了 一个羧基 端 富 丝 氨 酸 结 构 域 （ＳＲ）和 两 个 富 丙 氨 酸 结 构 域 （ＡＲ）。尽管 ＣＤＫ１２和 ＣＤＫ１３在结构上有相似之处，但它们 调节的基因仅有少部分重叠［９－１０］。 １．２ ＣＤＫ１２的功能 １．２．１ ＣＤＫ１２参与转录调控、ｍＲＮＡ剪接及 ＤＮＡ损伤修 复 ＲＮＡＰｏｌⅡ ＣＴＤ由多个七肽重复序列（ＹＳＰＴＳＰＳ）组成， 酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸磷酸化的模式决定了转录起始、延 伸和终止阶段之间的转换［１１］。ＣＤＫ１２／ｃｙｃｌｉｎＫ复合物磷酸
ＣＤＫ１２属于转录相关的 ＣＤＫｓ，在多种组织内均有表达， 在睾丸、骨髓以及淋巴结等组织表达量明显增高［５］。近期研 究发现，ＣＤＫ１２在 ＤＮＡ 损 伤 修 复、细 胞 生 长 和 分 化、前 体 ｍＲＮＡ剪接和处理 加 工、调 控 表 观 遗 传 修 饰、内 含 子 聚 腺 苷 酸化、维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用［１］。 ＣＤＫ１２基因在多种恶性肿瘤中广泛存在突变和表达异常等 改变，因此本文对 ＣＤＫ１２基因的结构与功能及其在肿瘤发 生发展中所起到的作用进行综述，为肿瘤的靶向治疗、精准 治疗提供思路。 １ ＣＤＫ１２的结构与功能 １．１ ＣＤＫ１２的结构
展［Ｊ］．医学综述，２０１７，２３（２０）：４０３３－４０３８，４０４４． ＺＨＡＮＧＹＳ，ＷＡＮＧＨＪ，ＹＥＹＣ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃａｒｂｏｎ ｉｏｎｂｅａｍ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉｃａｌＲｅｖｉｅｗ，２０１７，２３ （２０）：４０３３－４０３８，４０４４． ［１１］ 《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识》编写组．中国黑色
【收稿日期】 ２０２０－０５－２０ 【修回日期】 ２０２０－０８－２７ 【基金项目】 国家自然科学基金面上项目（编号：８１９７４４５４，８１７７２７７０） 【作者单位】 １上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 ２００１２７
２上海市妇科肿瘤重点实验室，上海 ２００１２７ 【作者简介】 程琳（１９９２－），女，河北人，博士在读，主要从事妇科肿瘤研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｌｉｎ０８１２９２＠１２６．ｃｏｍ 【通讯作者】 狄文（１９６０－），男，上海人，教授，博士生导师，主要从事妇科肿瘤及孕产妇红斑狼疮的研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｉｗｅｎ１６３＠１６３．ｃｏｍ
现代肿瘤医学 ２０２１年 ０７月 第 ２９卷第 １４期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊｕｌ．２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ１４
·２５３９·
本文对 ＣＤＫ１２的结构、功能及其在恶性肿瘤中的研究进展进行综述，以为临床各类肿瘤的靶向药物研究提供 帮助。 【关键词】ＣＤＫ１２；恶性肿瘤；靶向治疗 【中图分类号】Ｒ７３０．５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．１４．０３１ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）１４－２５３８－０５
ｏｌｏｇｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓ（２０１７ｅｄｉｔｉｏｎ）［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１８，４７（１）：７－１３．
［１２］ 张勇．甲磺酸阿帕替尼治疗恶性黑色素瘤的实验研究及临床
观察［Ｄ］．河南：郑州大学，２０１８．
ＺＨＡＮＧＹ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆａｐａｔｉｎｉｂ
ｍｅｓｙｌａｔｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ［Ｄ］．Ｈｅｎａｎ：
ＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１８．
（编校：蔺癑）
?综 述?
ＣＤＫ１２基因在恶性肿瘤中的研究进展
程 琳１，２，庄光磊１，２，狄 文１，２
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＤＫ１２ｇｅｎｅｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ
素瘤规范化病理诊断专家共识 （２０１７年 版 ）［Ｊ］．中 华 病 理 学
杂志，２０１８，４７（１）：７－１３．
＂Ｃｈｉｎａ＇ｓＭｅｌａｎｏｍａＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓＥｘｐｅｒｔ
Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ＂ＷｒｉｔｉｎｇＧｒｏｕｐ．Ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｌａｎｏｍａｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｐａｔｈ
ＣＨＥＮＧＬｉｎ１，２，ＺＨＵＡＮＧＧｕａｎｇｌｅｉ１，２，ＤＩＷｅｎ１，２
１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ；２ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇ ｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，Ｃｈｉｎａ．
ＣＤＫ１２由 ＫＯ等分离发现［６］，因其为 Ｃｄｃ２相关激酶并 含有富集精氨酸 ／丝氨酸的结构域［Ｃｄｃ２－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｗｉｔｈ ａｎａｒｇｉｎｉｎｅ／ｓｅｒｉｎｅ－ｒｉｃｈ（ＲＳ）ｄｏｍａｉｎ，ＣｒｋＲＳ］，最初被命名为 ＣｒｋＲＳ。ＣｒｋＲＳ／ＣＤＫ１２由 １４９０个氨基酸组成，包括一个激 酶结构域（ＫＤ），两个富含脯氨酸的基序（ＰＲＭ）以及一个富 含丝氨酸 ／精氨酸的 ＲＳ结 构 域 （图 １）。ＰＲＭ 的 存 在 表 明 ＣＤＫ１２可能参与了许多蛋白质间的相互作用。ＣＤＫ１２定位 于细胞核，在核散斑体内离散分布。最初 ｃｙｃｌｉｎｓＬ１和 Ｌ２被 识别为 ＣＤＫ１２的同源细胞周期蛋白［７］，但是后来发现 ｃｙｃｌｉｎ Ｋ才 是 真 正 的 ＣＤＫ１２相 关 的 细 胞 周 期 蛋 白［８］，对 发 挥 ＣＤＫ１２的激酶作用至关重要。
·２５３８·
程 琳，等 ＣＤＫ１２基因在恶性肿瘤中的研究进展
ＬＩＳＤ．Ｒｅｐｏｒｔｏｆａｃａｓｅｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｕｒｅｔｈｒａｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ ＭｅｄｉｃｉｎｅＧｕｉｄｅ，２０１３，１１（７）：３０２－３０３． ［９］ ＳＣＨＷＥＮＺＥＲＮＦ，ＰＦＡＮＮＥＮＢＥＲＧＡＣ．ＰＥＴ／ＣＴ，ＭＲ，ａｎｄＰＥＴ／ ＭＲｉｎｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，２０１５，４５（４）：３２２－３３１． ［１０］ 张雁山，王慧娟，叶延程，等．碳离子束放射治疗肿瘤的临床进
化 ＲＮＡＰｏｌⅡ的 Ｓｅｒ２位点是转录起始向转录延伸过渡的关 键步骤［１２］。值得注意的是 ＣＤＫ１２的缺失并不影响细胞整体 的转录水平，而仅改变了部分参与 ＤＮＡ损伤修复（ＤＤＲ）和 ＤＮＡ复制的基因［１３］，进一步研究显示，这些基因较长，均具 有大量外显子，如 ＢＲＣＡ１、ＡＴＲ、ＦＡＮＣＤ２等。ＥＩＦＬＥＲ等对 果蝇细胞的研究得到了类似的结果，他们发现 ＣＤＫ１２会选 择性调节 ｎｒｆ２依赖性基因表达［１４］。ＫＲＡＪＥＷＳＫＡ等［１５］使用 ＣＤＫ１２／１３抑制剂 ＴＨＺ５３１对 ＣＤＫ１２调节 ＤＤＲ基因的具体 机制进行探讨，通过对新生 ＲＮＡ及 Ｐｏｌｙ（Ａ）３＇端测序发现过 早切割及腺苷酸化（ＰＣＰＡ）导致了 ＤＤＲ基因及其他长链基 因（＞４５ｋｂ）延 伸 障 碍。 进 一 步 磷 酸 化 蛋 白 组 学 分 析 表 明 ＣＤＫ１２会磷酸化调节 ＰＣＰＡ的相关因子，Ｕ１ｓｎＲＮＰ与内含 子聚腺苷 酸 化 位 点 的 结 合 比 率 较 低 的 基 因 及 长 链 基 因 对 ＣＤＫ１２／１３抑制剂更为敏感。ＤＵＢＢＵＲＹ等［１６］在小鼠胚胎干 细胞（ＥＳ）上也证实了 ＣＤＫ１２通过抑制 ＤＤＲ基因内含子聚 腺苷酸化（ＩＰＡ），促进 ＤＤＲ基因完整表达。通常同源重组 （ＨＲ）基因较其他基因具有更多的 ＩＰＡ位点，因此 ＣＤＫ１２基 因缺陷常常导致 ＨＲ障碍。
细胞周期蛋白依赖性激酶 （ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ， ＣＤＫｓ）是一组丝氨酸 ／苏氨酸磷酸化激酶家族蛋白，是调控 细胞周期 等 多 种 细 胞 进 程 的 重 要 因 子。ＣＤＫｓ主 要 分பைடு நூலகம்为 两 类［１］：①细胞周期相关的 ＣＤＫｓ（包括 ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４和 ＣＤＫ６等），直 接 调 节 细 胞 周 期 的 各 个 阶 段。其 中 ＣＤＫ４／ ＣＤＫ６的抑制剂（如 帕 博 西 尼、瑞 博 西 尼、玻 玛 西 尼 ）已 被 广 泛用于治疗激素受体（ＨＲ）阳性，人表皮生长因子受体 －２ （ＨＥＲ－２）阴性的晚期或转移性乳腺癌［２－４］。②转录相关的 ＣＤＫｓ（包括 ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１２和 ＣＤＫ１３等），通过 磷酸化 ＲＮＡ聚合酶Ⅱ（ＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅⅡ）的羧基端结构域 （ＣＴＤ）调节基因转录。最近研究表明这些转录相关的 ＣＤＫｓ 对驱动和维持癌细胞生长起到重要作用，有望成为肿瘤治疗 的新靶点。
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（１４）：２５３８－２５４２
【指示性摘要】ＣＤＫ１２属于转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ，ＣＤＫｓ），在转录调 控、ｍＲＮＡ剪接、ＤＮＡ损伤修复、细胞生长和分化、调控表观遗传修饰、维持基因组稳定等多种细胞进程中发 挥重要作用。目前已在多种实体瘤中检测到 ＣＤＫ１２基因的体细胞变异，如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素 瘤、食管癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈鳞状细胞癌等。近期研究表明 ＣＤＫ１２发生突变或缺失会引 起恶性肿瘤患者对 ＰＡＲＰ抑制剂、铂 类 化 疗 药 物 以 及 免 疫 治 疗 敏 感 ，因 此 有 望 成 为 肿 瘤 治 疗 的新靶点。
与 ＣＤＫ１２关 系 最 密 切 的 ＣＤＫ 是 ＣＤＫ１３（也 称 为 ＣＤＣ２Ｌ５，ＣＨＥＤ），由 １５１２个氨基酸组成（图 １）。ＣＤＫ１３和 ＣＤＫ１２的激酶结构域接近 ９２％相同，ＣＤＫ１３也可以和 ｃｙｃｌｉｎ Ｋ形成异二聚体，发挥激酶作用。但 ＣＤＫ１３比 ＣＤＫ１２多了 一个羧基 端 富 丝 氨 酸 结 构 域 （ＳＲ）和 两 个 富 丙 氨 酸 结 构 域 （ＡＲ）。尽管 ＣＤＫ１２和 ＣＤＫ１３在结构上有相似之处，但它们 调节的基因仅有少部分重叠［９－１０］。 １．２ ＣＤＫ１２的功能 １．２．１ ＣＤＫ１２参与转录调控、ｍＲＮＡ剪接及 ＤＮＡ损伤修 复 ＲＮＡＰｏｌⅡ ＣＴＤ由多个七肽重复序列（ＹＳＰＴＳＰＳ）组成， 酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸磷酸化的模式决定了转录起始、延 伸和终止阶段之间的转换［１１］。ＣＤＫ１２／ｃｙｃｌｉｎＫ复合物磷酸
ＣＤＫ１２属于转录相关的 ＣＤＫｓ，在多种组织内均有表达， 在睾丸、骨髓以及淋巴结等组织表达量明显增高［５］。近期研 究发现，ＣＤＫ１２在 ＤＮＡ 损 伤 修 复、细 胞 生 长 和 分 化、前 体 ｍＲＮＡ剪接和处理 加 工、调 控 表 观 遗 传 修 饰、内 含 子 聚 腺 苷 酸化、维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用［１］。 ＣＤＫ１２基因在多种恶性肿瘤中广泛存在突变和表达异常等 改变，因此本文对 ＣＤＫ１２基因的结构与功能及其在肿瘤发 生发展中所起到的作用进行综述，为肿瘤的靶向治疗、精准 治疗提供思路。 １ ＣＤＫ１２的结构与功能 １．１ ＣＤＫ１２的结构
展［Ｊ］．医学综述，２０１７，２３（２０）：４０３３－４０３８，４０４４． ＺＨＡＮＧＹＳ，ＷＡＮＧＨＪ，ＹＥＹＣ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃａｒｂｏｎ ｉｏｎｂｅａｍ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉｃａｌＲｅｖｉｅｗ，２０１７，２３ （２０）：４０３３－４０３８，４０４４． ［１１］ 《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识》编写组．中国黑色
【收稿日期】 ２０２０－０５－２０ 【修回日期】 ２０２０－０８－２７ 【基金项目】 国家自然科学基金面上项目（编号：８１９７４４５４，８１７７２７７０） 【作者单位】 １上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 ２００１２７
２上海市妇科肿瘤重点实验室，上海 ２００１２７ 【作者简介】 程琳（１９９２－），女，河北人，博士在读，主要从事妇科肿瘤研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｌｉｎ０８１２９２＠１２６．ｃｏｍ 【通讯作者】 狄文（１９６０－），男，上海人，教授，博士生导师，主要从事妇科肿瘤及孕产妇红斑狼疮的研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｉｗｅｎ１６３＠１６３．ｃｏｍ
现代肿瘤医学 ２０２１年 ０７月 第 ２９卷第 １４期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊｕｌ．２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ１４
·２５３９·
本文对 ＣＤＫ１２的结构、功能及其在恶性肿瘤中的研究进展进行综述，以为临床各类肿瘤的靶向药物研究提供 帮助。 【关键词】ＣＤＫ１２；恶性肿瘤；靶向治疗 【中图分类号】Ｒ７３０．５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．１４．０３１ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）１４－２５３８－０５