2014年NCCN指南更新亮点专家评述

2014 年NCCN 指南更新亮点专家评述在日前举行的美国国家综合癌症网络（NCCN）第19 届年会上，专家组就今年肿瘤学NCCN 临床实践指南的更新部分展开讨论。

会议还对NCCN 工作小组提交的维持治疗问题的报告展开回顾。

以下是11 位专家在此次会议上对最重要的更新部分所作的评述。

非霍奇金淋巴瘤
纪念斯隆- 凯特林癌症中心的Steven M. Horwitz 博士对非霍奇金淋巴瘤部分的更新提出如下见解：
“该部分最重要的改变是慢性淋巴细胞白血病的两款新批准的药物obinutuzumab 和依鲁替尼（ibrutinib）被纳入指南。

这些改变意义重大。

这些药物将会对我们的治疗方式产生潜在的重大影响，尤其是对非化疗方案的选择。

此外，产生了针对若干稀有淋巴瘤的全新指南，具有重要的指导意义。

对于这些罕见疾病，指南有望为临床医生提供实用的参考价值。

指南将obinutuzumab（gazyva）加苯丁酸氮芥纳入未经既往治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的选择方案中。

上述联合治疗方案是11q 或17p 缺失且有明显合并症、有或无合并症的老年或年轻患者的备选方案。

该联合治疗方案还是携带11q 或17p 缺失的CLL 患者的备选治疗方案。

新指南添加依鲁替尼（imbruvica）作为经过至少一次既往治疗的有或无11q 和17p 缺失的CLL 患者的一种治疗选择。

对于弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者，推荐治疗后使用CT 扫描做成像随访由此前的“每6 个月到2 年一次”改为“仅在临床所需要时进行”。

滤泡性淋巴瘤患者应在就诊时和对治疗产生初次缓解时进行PET-CT 扫描检查。

添加美罗华（Rituxan）加小剂量CHOP 化疗(R-mini-CHOP) 用于有合并症的≥80 岁的侵袭性B 细胞淋巴瘤老年患者的治疗。

指南将有关推荐置于一个小标题之下。

针对两个罕见淋巴瘤—原发性皮肤CD30 + T- 细胞淋巴增殖性疾病及T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病增加了两个额外的指南，这些指南的重要意义主要体现在定义疾病以及帮助医生精确鉴定和区别上述病变与其他类型淋巴瘤甚至良性肿瘤的差异及反应过程。

也有一些是基本的治疗推荐。

由于上述疾病缺乏数据，因而大部分的推荐是基于专家经验和回顾性研究做出的。

华氏巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤
来自达纳法伯/ 布里格姆与妇女癌症中心的Kenneth C. Anderson 博士等就华氏巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤展开评论。

针对华氏巨球蛋白血症的更新整合了我们已经甄别出的常见突变类型，这将有助于我们确定正确的治疗方案。

而对于多发性骨髓瘤，并未从根本上改变临床实践，但我们增加了一个注脚，或许预示着有重大改变即将到来。

一项小型研究表明对于冒烟型多发性骨髓瘤积极治疗而非观察等待或有获益。

进一步的研究可能会确定一种标准治疗方案，我们正在督促医生入组符合标准的患者。

华氏巨球蛋白血症
依鲁替尼（imbruvica）似可作为无干细胞毒性的抢救治疗选择方案。

已证明MyD88 l265p AS-PCR 骨髓检测可有效应用于某些特定患者人群。

治疗目的应基于症状的缓解，而并非IgM 水平的变化，除非患者出现高粘血症的证据。

多发性骨髓瘤
目前看来硼替佐米（Velcade）加泼尼松可作为维持治疗的选择方案（2B 级以下）。

最近关于冒烟型骨髓瘤的研究表明，具有如下特征的患者进展为活动性骨髓瘤的风险增加：IgG 抗体水平大于3 克/ 分升；IgA >2 g/dL；尿本斯- 琼斯蛋白>1 g/24 小时；或游离轻链比值异常。

专家组逐渐达成如下共识：使用特定检测方法如X 线平片检查判断冒烟型骨髓瘤的经典定义已经过时。

应修订标准以对以前归类为“无症状”和“有活性疾病”的患者做出重新分类，相关工作正在进行中。

回顾性研究表明，至少出现 2 - 3 年时间的缓解，才可考虑第二次自体造血干细胞移植挽救治疗（2B 级）。

乳腺癌
西北大学罗伯特H.Lurie 综合癌症中心的William J. Gradishar 对乳腺癌部分的指南更新做了如下评述：
有两个研究领域的显著进展对近来的指南产生了广泛而深远的影响。

其一，帕妥珠单抗试验证明了它在若干临床情境中的应用价值；其二，研究显示腋窝淋巴结清扫术对于某些患
者的生存无益。

包含帕妥珠单抗（pertuzumab Perjeta) 的治疗方案可用于≥T2 或≥N1、HER2+、早期乳腺癌患者的术前治疗；
适用包含帕妥珠单抗的新辅助治疗方案但尚未进行治疗的患者，可考虑术后予以与术前治疗方案相同的时间表和剂量进行帕妥珠单抗治疗；
紫杉醇加曲妥珠单抗（赫赛汀）方案被列入低危、1 期、HER2+ 乳腺癌，特别是因合并症而不适用其他标准辅助治疗的患者人群的选择列表中；
临床阴性腋窝淋巴结(s) 应进行腋窝超声检查；疑似淋巴结应通过细针穿刺或活检采样，并进行标志物成像检测；
临床阳性腋窝淋巴结(s) 应通过细针穿刺或活检采样，并进行标志物成像检测；
若新辅助治疗前细针穿刺或空心针活检提示淋巴结阳性，则必须清扫淋巴结；
由于存在心脏毒性事件风险，应避免同时使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和蒽环类药物；
对于肿瘤组织特别良好的患者、不受全身性辅助治疗影响的患者以及老年患者或存在严重合并症的患者，可考虑予以腋窝淋巴结清扫术，除非有明显数据支持；
对于HER2 + 和腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者，应将曲妥珠单抗纳入辅助治疗（1 级）；
HER2 +、淋巴结阴性而肿瘤直径不小于1 厘米的患者，也应考虑予以曲妥珠单抗治疗（1 级）；
曲妥珠单抗同步紫杉醇作为AC 方案的一部分是首选方案，其次是紫杉醇方案，总治疗时间应持续一年时间。

前列腺癌
罗斯威尔公园癌症研究所的James Mohler博士针对前列腺癌作了如下评述：
今年的NCCN前列腺癌指南更新添加了三项定义和说明项，有助于患者和医生更精确地评估风险水平进而作出更好的治疗决策。

然而，积极监测策略方面还必须给出更多的数据。

由Peter Carrol领导的早期诊断专家组以及治疗专家组再次强调患者和医生需审慎权衡上述两项指南推荐，以使低危前列腺癌的过度诊断和过度治疗的风险最小化。

此外，专家组尝试为晚期前列腺癌患者推荐FDA批准的新疗法，这需要考虑化疗前和化疗后临床情境的特点。

指南或有助于晚期前列腺癌选择正确的治疗方案和治疗顺序，随着2010年以来FDA连续批准了5款新药，这一选择正变得越来越困难。

目前，镭223氯乙烷（xofigo）可作为雄激素剥夺治疗后出现症状的骨转移患者与基于
多西紫杉醇化疗失败后的1级选择。

新指南对积极监测策略和观察等待策略之间的差异作出了详细的阐明。

（前者指积极监测疾病进程，期望获得治疗机会以达到治愈的目的；后者指监测疾病进程，期望获得姑息治疗的机会）。

对于预期寿命不足10年的IIA或IIB期疾病患者，使用观察等待策略取代积极监测策略。

使用“风险组”取代“复发组”有助于阐明不同前列腺癌分期疾病的治疗讨论。

对于局限性前列腺癌，应审慎考虑大分割调强放射治疗（IMRT），因为有研究表明，它的疗效和毒性与常规分割放疗相似。

直肠癌
西北大学罗伯特H.Lurie综合癌症中心的Al B. Benson III博士针对结直肠癌部分的指南更新作如下评述：
今年的更新幅度很小，然而几个前沿领域—从化疗方案的应用到指南用语的一致性都有显著的变化，但目前最重要的变化是提出对肿瘤基因进行附加检测以及增加了两种靶向治疗的禁忌症。

所有转移性结直肠癌患者都应检测肿瘤组织的KRAS和NRAS突变状态和基因分型。

若有可能，还应检测患者KRAS和NRAS的非外显子2突变状态。

携带任何RKAS突变（外显子2或非外显子2）或NRAS突变（外显子2或非外显子2）的患者均不宜使用西妥昔单抗(Erbitux) 或帕尼单抗(Vectibix)；
任何初诊时年龄不小于70岁的结直肠癌患者或年龄大于70岁且符合Bethesda 指南的结直肠癌患者都应考虑接受IHC 或MSI 林奇综合征筛查；
贝伐单抗（阿瓦斯汀）作为一种选择，可与FOLFOXIRI联合用于晚期或转移性结直肠癌患者（或不可切除的肝转移和/或肺转移患者）的初始治疗；
瑞格非尼(Stivarga)以前只用于KRAS突变患者的治疗，现在所有可用治疗方案治疗后进展的所有患者均可选择瑞格非尼治疗；
对于未经治疗的、可手术切除的转移性肿瘤患者，应优先选用的辅助治疗或新辅助化疗方案为FOLFOX或CapeOx方案。

其他可选的次优方案包括FLOX方案或卡培他滨或五氟尿嘧啶/亚叶酸；
腹腔镜辅助结肠切除术的手术指征范围有所拓展，直肠有肿瘤指征或有明显腹部粘连的
患者也可选择腹腔镜辅助结肠切除术；
推荐应用连续CEA评估进行病情检查时，不再包含PET扫描或CT扫描。

黑色素瘤
纪念斯隆-凯特林癌症中心的Daniel G. Coit博士对黑色素瘤的指南更新作如下评述：NCCN 黑色素瘤指南非常成熟且紧跟最新研究的步伐。

该指南最近对系统性治疗的更新部分包括纳入dabrafenib加trametinib的组合疗法作为晚期BRAF突变型黑色素瘤患者的治疗选择。

这一组合疗法的最终意义—对总生存期的改善还未得到证实。

正在进行中的两项3期临床试验将在不久后公布这一万众瞩目的结果。

这一组合疗法的长期疗效还有待证明。

新指南将BRAF抑制剂dabrafenib（tafinlar）联合MEK抑制剂trametinib（mekinist）列为BRAF基因突变阳性的晚期黑色素瘤首选的全身治疗策略。

FDA基于一项I/II期临床试验的结果表明其可改善无进展生存期而批准了上述疗法。

单药trametinib不适用于经口服BRAF抑制剂治疗后进展的BRAF突变型黑色素瘤患者。

推荐对于疑似局限性淋巴结体格检查中首选淋巴池超声，其次选择前哨淋巴结活检(SLNB) 。

国际MSLT-1 试验的结果证实了SLNB在局限性疾病分期中的重要作用，但SLNB对患者的生存无益。

在日前举行的美国国家综合癌症网络（NCCN）第19 届年会上，专家组就今年肿瘤学NCCN 临床实践指南的更新部分展开讨论。

肝胆管癌
内布拉斯加州医学中心弗莱德和帕梅拉巴菲特癌症中心的Chandrakanth Are 博士针对肝胆管癌指南的更新部分作如下评述：
对于胆囊癌、肝内和肝外胆管癌，许多肿瘤医生往往需要参考一些专家病例。

这种疾病的罕见性使得普通临床医生无法精通这一领域，同时也延缓了指南更新的步伐。

肝细胞癌，从另一方面来说，更为普遍，研究得也更透彻，所以更新的内容也更多。

肝细胞癌
当肿瘤组织直径小于1cm 且保持稳定时，每 3 到6 个月一次持续进行成像检查（使
用与首次检出肿瘤一样的成像手段），共2 年时间。

若 2 年后肿瘤组织仍保持稳定状态不进展，则转为常规监测手段。

若肿瘤组织持续生长，即使活检结果显示为阴性，也推荐使用持续监测手段，包括多学科综合复诊。

新研究表明，对于一些精心选择的不适于肝移植且生长位置良好的小肿瘤，应考虑使用射频消融确定性治疗。

对于某些不适于肝移植的患者，病例系列和单组研究提示放疗可能是安全有效的。

对于不可切除的肿瘤病例，有限数据支持使用系统性化疗，但仅应用于临床试验中。

姑息放疗（EBRT）适用于症状控制和/ 或转移性肝细胞癌并发症的预防。

胆囊癌和肝外胆管癌
对于胆系癌患者特别是淋巴结阳性的患者而言，辅助化疗或化放疗可延长生存时间。

肝内胆管癌
只有经验丰富的医学中心（或临床试验中）才可使用系统性或动脉灌注化疗。

不推荐氟尿嘧啶用于无残留的局限性肿瘤（R0 切除）的治疗。

胆系癌的辅助化疗或放化疗只能作为临床试验的一部分加以使用。

幸存者指南
伯明翰阿拉巴马大学综合癌症中心的Elizabeth Kvale 博士对幸存者指南更新作如下评述：
每天都会出现新的证据表明癌症幸存者需要独特而意料之外的护理。

初版幸存者指南通过为良好护理设定最低限度而做出改善护理的努力，然而，从某些方面来讲，这些努力仅仅是初步的。

我们非常希望读者能够给予我们反馈信息，以修订完善该指南。

护理者应通过筛查治疗后常见问题来系统性评估癌症幸存者的总体幸福感，这些常见问题包括：焦虑、抑郁、疼痛、疲劳、虚弱、认知障碍、性功能障碍以及其他。

推荐进行书面调查以确保随访的一致性和彻底性。

良好的预防保健计划可以使许多幸存者避免出现上述常见问题。

护理工作应从患者的以下问题的治疗中开始：饮食、锻炼、血压控制和其他。

癌症专家应了解癌症幸存者常见问题的病因和治疗策略。

举例来讲，当化疗患者抱怨认知障碍时，专家应意识到这一症状是由抑郁或睡眠障碍引起的而非化疗本身所引起。

因此，
适当的治疗方式应该是抗抑郁药兴奋剂，也可以是加强锻炼。

对于存在上述严重问题的幸存者，专业治疗包括精神病学治疗和体力治疗等。

专业治疗还涉及到何时治疗和如何治疗的问题，以及若干医护人员的协调治疗等。

次要问题是幸存者往往认为在治疗后不久即会出现上述问题，但实际上这些问题的出现往往要经过一段时间。

对上述问题的随访观察应与对癌症新症状的随访同步进行。

卵巢癌
希望之城综合癌症中心的Robert J. Morgan 博士针对卵巢癌指南更新作如下评述：今年的指南并未发生太大的变化，但也出现了一些有实质意义的推荐，尤其是遗传风险评估。

我认为今年最主要的推荐在于几乎所有卵巢癌患者都应进行遗传学风险评估。

这一推荐将为患者及其家庭提供帮助。

今年没有新的治疗推荐出现。

这次指南更新的重点是遗传风险评估，包括获得家族史和遗传风险评估。

当前的遗传/ 家族性风险评估指南将上皮性卵巢癌视为患者就诊于临床癌症遗传学家进行家族遗传可能性评估的指征。

手术部分对原则进行了修订和更新，更加强调所有大体疾病的手术切除，而非仅仅对<1 cm 的残留病灶予以最佳细胞减灭术。

这一强调基于数据显示大体疾病切除可导致更优越的生存结局。

指南推荐，对于有意愿的患者可行保留生育功能的手术切除术。

骨健康相关推荐
来自纪念斯隆- 凯特林癌症中心的NCCN 骨骼健康专家组成员Azeez Farooki 博士针对骨健康相关的关键推荐作如下评述：
过去的 5 年中，有若干新药得到批准，使得癌症治疗的费用有所降低，但某些特定药物的长期使用可引起对稀有并发症的忧虑。

因年龄或治疗而引起骨丢失风险上升的癌症患者应进行骨健康基线检查及定期随访检查，上述治疗可能导致早期绝经、性激素抑制或包括糖皮质激素。

双能X 线吸收骨密度仪(dual-energy X-ray absorption）虽然有某些缺点，但因其可得出丰富的诊断信息、成本不高以及低辐射暴露而仍成为最优选择。

有骨丢失风险的患者应避免接触烟草和酒精，确保补充足够的钙和维生素D，并进行负重锻炼。

药学
当生活方式改变不足以预防骨密度丢失或骨折风险增加至高水平时应予以药物治疗：腰椎T 得分≤-2.0，股骨颈或全髋关节部位或任何主要骨骼10 年绝对FRAX 风险值高出20%，或髋部骨折风险大于3%。

有若干种药物选择可有效用于减少骨质疏松性骨折的风险：双膦酸盐类药物，狄诺塞麦，雌激素/ 激素疗法，选择性雌激素受体调节剂，重组人甲状旁腺激素。

静脉注射双膦酸盐类药物及狄迪诺塞麦也被批准用于骨转移癌症患者。

强效抗骨吸收治疗引起的非典型股骨骨折非常少见，FDA 提示对于骨质疏松症患者，应在治疗 3 到5 年后重新评估。

重组人甲状旁腺激素用于有恶性肿瘤病史的患者应极其审慎。

耶鲁大学癌症中心的Barbara Ann Burtness 博士针对靶向药物相关的皮肤毒性的管理推荐作如下评述：
在2009 年的NCCN 年会上，一个工作组发表了关于EGFR 抑制剂治疗癌症引起的皮肤病和其他毒性事件的管理报告。

在第19 届NCCN 年会上，Barbara Ann Burtness 博士对此进行了更新，内容涵盖了2009 年的报告以及最近批准的肿瘤靶向药物治疗引起的皮肤学和毒性事件的更新。

目前关于肿瘤靶向药物治疗引起的皮肤毒性事件的管理的正式随机试验并不多见。

工作组由专家组成（包括皮肤学专家），他们对靶向药物的效应进行了长期追踪。

大多数推荐基于专家经验。

关于上述毒性事件管理的文献在过去的 5 年间并无实质性的增加，然而，临床医生对这些毒性事件的管理更加重视。

特别是，外用类固醇类药物已经成为许多临床实践者管理靶向药物引起的皮肤不良事件的支柱药物。

若干证据表明，早期治疗可减少患者皮损，但大多数医生仍然倾向于当皮肤病损出现时才对斑疹和皮肤毒性事件予以治疗。

新型口服药物以及它们引起的皮肤毒性事件：
RAF 激酶抑制剂：皮肤鳞状细胞癌。

表皮生长因子受体抑制剂（单克隆抗体和口服激酶抑制剂）：皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、粘液膜干燥、瘙痒、荨麻疹、皮肤感染、长睫毛、面部多毛症、脱发等。

mTOR 抑制剂：粘膜炎。

瑞格菲尼片（Stivarga）：手足综合征。

来那度胺（Revlimid）：皮疹。

Pan-HER 抑制剂：头发、指甲、抑制剂和皮肤变化。

曲妥珠单抗（赫赛汀）：脱发。

MEK 抑制剂：丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥、瘙痒、毛细血管扩张、色素沉着、脱发等。