制药工艺论文

摘要
介绍了盐酸普鲁卡因的性质、用途及国内外聚氯乙烯生产现状，对不同的盐酸普鲁卡因生产工艺进行了分析、评述，重点叙述了生产盐酸普鲁卡因的主要原理、工艺流程、操作规程、注意的问题及事故处理，提出了目前盐酸普鲁卡因生产所面临的工艺方面的问题及改进方法。

关键词盐酸普鲁卡因工艺改进
Abstract
Have introduced that Procaine character , use and home and abroad Geon produce current situation, the productive technology has carried out analysis , commentary on different Procaine , principle , process flow , problem and accident handling directive rules , paying attention to having narrated main part producing Procaine's have handled priority , has suggested that at present, Procaine produces what be confronted with handicraft aspect problem and improves method.
Key words Procaine , Handicraft, Improve
目录
1 产品的国内外生产现状---------------------------------------4
1.1药物介绍---------------------------------------------4
1.2性状-------------------------------------------------4
1.3规格-------------------------------------------------4
2 主要生产工艺及其分析---------------------------------------5
2.1生产原理与方法---------------------------------------5
2.2主要反应机理------------------------------------------5
2.3生产工艺及环境区域划分--------------------------------7
2.4生产流程叙述及其工艺分析------------------------------8
3 技术安全、劳动保护及工艺卫生要求---------------------------11
4 总结-------------------------------------------------------12
4.1盐酸普鲁卡因注射液配制方法----------------------------12
4.2影响生产过程和产品质量的主要因素----------------------14谢辞----------------------------------------------------------15
参考文献------------------------------------------------------16
引言
盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因,化学名为对氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯盐酸盐,是一种局部麻醉药,能阻断周围神经末梢和纤维的传导,使相应的组织暂时丧失感觉,而起麻醉作用。

在医疗上广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉,以及封闭疗法等方面,疗效确实,使用安全,刺激性及毒性均小,且无药瘾。

近年来,又经临床证明与其它药物制成复合制剂,能增强活力,防止衰老,故又可用于抗老疗法。

罗马尼亚创制的H_3(Gerovital),国内制品益康宁片和复方益康宁片均以普鲁卡因为主药,用于神经衰弱,植物性神经功能失调,以及防治冠心
病及脑动脉硬化等;另外对斑秃和更年期综合征亦有一定疗效。

尚有报道能促进
动植物加快生长。

1.产品的国内外生产现状
1.1药物介绍 [1]
H 3
NO 2
Na 2Cr 2O 7+H 2SO 4 or O 2
COOH
NO 2
HOCH 2CH 2N(C 2H 5)
2
???
CO 2CH 2CH 2N(C 2H 5)
2
O 2N
Fe + HCl
CO 2CH 2CH 2N(C 2H 5)2
H 2N
HCl
C H 2N
O
OCH 2CH 2N(C 2H 5)
2HCl
分子式：C 13H 20N 2O 2·HCI
分子量：272.77 ⑴药品名称
通用名：盐酸普鲁卡因注射液
英文名：Procaine Hydrochloride Injection 汉语拼音：Yansuan pulukayin Zhusheye
⑵盐酸普鲁卡因化学名为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，属于芳酸酯类局麻药。

⑶麻醉强度强，毒性小约、穿透力强、作用迅速、持久，临床上用于浸润麻醉，硬膜外麻醉和阻滞麻醉。

1.2性状
本品为无色澄明液体。

1.3规格
2ml ：40mg
2.主要生产工艺及其分析
2.1生产原理与方法——直接酯化法
依据
苏卫药准字（1982）第256802号 中国药典2000版第二部 2.2主要反应的机理 2.2.1反应机理[2]
2.2.2药化合成路线[3]
合成路线可采用先酯化再还原和先还原再酯化两种途径：
CH 3
NO 2Na 2Cr 2O 7+H 2SO 4 or O 2
COOH
NO 2
HOCH 2CH 2N （C 2H 5）2
二甲苯
CO 2CH 2CH 2N （C 2H 5）2
O 2N Fe + HCl
CO 2CH 2CH 2N （C 2H 5）2H 2N
HCl
C H 2N O
OCH 2CH 2N （C 2H 5）2HCl
若采用先还原再酯化，在酯化过程中，氨基易被氧化成亚氮类杂质。

先酯化再还原，对酯化脱水反应有促进作用，且酯化产物还原时同时成盐，比较简便、合理。

2.2.3主要杂质——对氨基苯甲酸
lCH2CH2Cl+HN+H
2N OH
O
Na2CO3 24h, 78-80℃H2N O
O
N
⑴来源
①对硝基苯甲酸的还原
②盐酸普鲁卡因的水解（盐酸普鲁卡因水溶液不稳定，PH值及温度是影响水解的主要因素）
⑵测定方法介绍
①薄层色谱法——2005版药典[4]
②HPLC法——该法可以同时对盐酸普鲁卡因合成品中主成分盐酸普鲁卡因和杂质对氨基苯甲酸含量进行测定，以峰面积计算PABA含量[5]
2.2.4杂质来源
⑴酯化不完全的对硝基苯甲酸经还原产生PABA；
⑵合成过程原料残留，反应进行不充分，生成各种杂质；
⑶PROCAINE水解产生PABA。

2.2.5PABA的含量测定[6]
原理与方法：利用盐酸普鲁卡因与PABA在乙醚的溶解特性差异，精密量取盐酸普卡因溶液适量,约相当于盐酸普鲁卡因0.1G,用酒石酸氢钾溶液(饱和酒石酸氢钾溶液60ML加水至100ML)在100ML量瓶中定容。

精密量取5ML用酒石酸氢钾溶液稀释至10ML,置分液漏斗中,用乙醚30ML分3次提取PABA,合并乙醚液,
用酒石酸氢钾溶液洗涤2次,每次2ML ，分取乙醚液用冷风吹干,残渣加水10.00ML 充分溶解后在PABA 最大吸收峰(269+2)NM 处测定吸收度。

2.3工艺流程及环境区域划分：
2.4生产流程叙述及其工艺分析 2.4.1 配料及过滤：
⑴ 操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证
原辅料 称 量
配 制
精 滤
灌 封
灭 菌
灯 检
印 字
贴盒签
装 箱
入 库
饮用水
预处理
反渗
纯化水
蒸 馏
注射用水 过 滤
安 瓿
理 瓶
洗 瓶
干燥灭菌
一般生产区
100级洁净区
1万级洁净区
10万级洁净区
和本班生产指令。

⑵操作工根据生产指令核对领取物料的品名、规格、进厂编号、数量、重量、合格标志，符合无误后开始生产。

⑶取配制总量80%左右的注射用水, •依次加入盐酸普鲁卡因和氯化钠搅拌使溶解。

加水至近总量, 用0.1mol/L HCl调节PH值为4.0-4.5。

加水至总量, 复测pH值。

⑷盐酸普鲁卡因水溶液在pH值过高、过低、高热或长时间遇热时易水解生成对氨基基苯甲酸及乙三胺基乙醇，以致失效, 故要加0.1mol/L HCl调节pH值, 灭菌时严格控制温度和时间。

盐酸普鲁卡因遇金属色泽变黄, 故应避免与金属接触。

本品加氯化钠系调节渗透压, 故补水量大时应考虑加氯化钠调节渗透压。

液面充氮，充氮罐封。

岗位操作工及时填写中间产品请验单，待QC检验合格后，加入活性炭，搅拌5分钟, 静置15分钟。

药液经钛棒粗滤脱炭。

⑸装好经气泡点压力试验合格的0.22μm筒式滤芯，反复精滤至澄明度检查合格后，滤液方可压入灌装室。

⑹岗位操作工填写批生产记录。

⑺清场及清洁：
①配料结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

② QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

2.4.2 理瓶
⑴操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。

⑵操作工根据包装指令核对领取物料的品名、规格、进厂编号、数量、合格标志，符合无误后开始生产。

⑶把安瓿整齐排放在安瓿盘中，剔除破头坏头，插好挡板，整齐摆放进传递窗。

⑷清场及清洁：
①排瓶结束后，组长写好生产记录，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

② QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

2.4.3 洗灌封联动
⑴操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。

⑵操作工启动洗瓶机和隧道烘箱，从传递窗中取整理好的安瓿放在中转车，移至洗瓶机传送带上，开始洗瓶。

洗瓶过程中，纯化水、注射用水、压缩空气的压力应分别保持2±0.5BAR、2±0.5BAR、3±0.5BAR。

⑶当烘箱中洗净的安瓿到达灌封机入口时，操作工启动灌封机层流和灌封机，开始灌封。

操作工在每个灌装头下取一支产品，用经校正的注射器和具塞量筒测装量，每支装量应为2.05-2.15ML。

此后，每隔两小时测一次装量。

⑷灌封时随时拣出泡头、凹头、尖刺、焦头等不合格品，并及时回收处理，灌封好的安瓿移入盘内，装紧后插上闸板，放入带有品名、批号、规格及工号的传递卡移入灭菌传递窗。

⑸灌封结束后，操作工填写生产记录，物料交接单。

⑹清场及清洁：
①岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

② QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

3.4.4 灭菌、检漏、清洗：
⑴操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。

⑵根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。

⑶灭菌车上放满后，将车推入灭菌柜，关好柜门，启动灭菌柜进行灭菌。

灭菌要求：
品名温度仪示温（℃）时间（min）
盐酸普鲁卡因注射液100 30
⑷在自动灭菌程序的控制下进行先灭菌后检漏。

⑸待二次喷淋清洗，待柜内压力下降为零、温度小于80℃以下，方可打开密封门出柜。

⑹拣去漏瓶及破瓶后在灭菌车上挂上已灭菌标志牌。

填写请验单。

由QA按锅抽样送QC检查无菌。

⑺灭菌完成后及时记好原始记录和写好物料交接单，温度记录纸应贴在批生产原
始记录背面。

⑻清场及清洁：
①灭菌结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

②QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

2.4.5 灯检
⑴操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。

⑵岗位操作工根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。

⑶取已灭菌品，在黑色背景300LX照明的荧光灯光源下，挑去泡头、焦头、凹头、尖刺、坏头后，用灯检夹夹住待检瓶瓶颈，与眼睛平行，上下翻动三次。

半成品内凡有装量不足、玻屑、纤维、白块、色块及其他异物等均作次品剔出，灯检出的次品应分类分别记数，送到指定区域内。

合格品装满一盘后，在传递卡上签灯检者工号放入盘中，存放在成品车架上。

⑷ QA检查员按工号对灯检质量进行抽查二次，每次200支，漏检率不得超过
3.5%，超过者应做返工处理。

⑸清场及清洁：
①灯检结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

② QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

2.4.6 成品包装
⑴操作工按要求穿好工作服进入生产区，开始生产前检查应有上批清场合格证和本班生产指令。

⑵岗位操作工根据物料交接单核对所取物料的品名、规格、批号、数量。

⑶根据批包装指令核对包装材料标签、小盒、纸箱的品名、规格、数量、
⑷由机头按当日所生产的产品名称、批号、规格要求，在印包机上安装好字板及批号，加油墨试机，调整字板及批号位置，使安瓿印字清晰、完整、核对安瓿上的品名、规格、批号是否正确。

⑸由QA检查无误后，准备生产。

⑹要求保证印字质量和机器正常运转，安瓿上的字迹清晰完整，不得让少字、缺边、异支包括坏头、破裂、空、蓝及发黄等安瓿通过。

无多支或少支、异支，盒子应无破损。

标签与在生产品名、规格、批号一致，标签应贴正。

⑺装箱：按规定装满后，经QA检验合格后，放一张写有品名、剂型、规格、批号、批准文号、装箱日期、装箱人的装箱合格证，用胶水封箱板。

检查装箱数量，大箱上品名、批号、规格、合格证，箱头标签、批号、生产日期、有效期、封条等是否符合要求，统计成品数量，并记录，上批号的按拼箱规定处理。

⑻每批成品包装全部结束后，作批生产记录，填写请验单。

待QC检验合格后办理入库手续。

⑼清场及清洁：
①包装结束后，岗位操作工按要求进行清场及清洁，操作间应干净、整洁、无上批生产遗留物。

② QA检查员对清场后的区域进行检查，合格后发“清场合格证”。

3.技术安全，劳动保护及工艺卫生
3.1所有物料、容器具、周转桶应分区存放，严禁混放，并有明显的状态标志，并定期进行清洁消毒。

3.2在生产过程中，工人每天同各种药物、化工产品接触，且使用各种器械，电器设备及蒸汽、水、电等，因此，加强工艺技术安全管理和劳动保护，直接关系到生产的正常进行和职工的身体健康。

3.3严格执行国家的劳动保护法规、方针和政策，建立相应的管理网络与制度，积极宣传教育，提高职工对劳动保护和安全生产重要性的认识，增强劳动保护意识和安全生产意识，把各项有关制度、措施落实。

3.4 每年定期对从事药品生产的人员进行健康检查，发放使用各种劳动保护用品，预防和减少职业病的发生。

患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作。

3.5严格生产工艺规程，人人都按本岗位操作法生产，不违章作业，，不野蛮操作，不在岗位上吸烟，防止发生各类事故，杜绝各种理化性质的灼伤、烧伤。

3.6对易燃、易爆和有腐蚀性的物品，实施科学文明的专相管理，落实防火、消防措施，人人会使用车间范围内配置的消防器材，一旦有火警，知道按下火警报
警铃，从安全通道离开。

3.7生产场所应通风、洁净、干燥，有空调降温、去湿、吸尘、排尘设施，整个生产环境能满足片剂生产的需要。

3.8生产工人进岗前，必须按规定更换洁净卫生的工作服，工作鞋，佩戴口罩，不得随意着装和涂口红，戴金银饰品。

3.9清场操作后不得留有本批的产品和废品及其它物料，非生产人员一般不得无故进入生产区。

3.10 操作者应严格按照设备操作的有关SOP进行操作，对操作的机器设备应做到五懂（懂原理，懂结构，懂性能，懂用途）；三会（会使用，会维护保养，会排除一般故障）。

3.11工作前先检查机器，经手动试车运转正常后方可正式开车生产。

3.12 机器运转时，发现异常情况应及时排除故障或停机报告，待故障排除才可以开机。

3.13 机器运转时，禁止接触运转部分，以防发生伤人事故，转动部件应加罩。

3.14 电器设备及其开关，严禁用水冲洗，以防受潮漏电，各种机器设备故障必须停车，切断电源，电器件有破损应及时修复，以防漏电。

3.15 蒸汽加热设备，应定期校验并保持压力表及安全阀灵敏度，操作者在操作中应注意观察，防止烫伤。

3.16机器设备使用后应随时擦拭，定期维修保养，并按设备要求做好检修记录，3.17 定斯校验各种仪表，及时更换或修理灵敏度不符合要求的仪表。

3.18 各机器设备上的仪表不得随意调节。

3.19 空气净化要求
3.19.1 10000级（局部100级加层流罩）：采用初、中、高三级空气净化过滤，顶送风，双侧墙下部回风。

3.19.2 100000级：采用中、高二级空气过滤，顶送风，单侧墙下部回风。

4.总结
4.1盐酸普鲁卡因注射液配制方法的改进
盐酸普鲁卡因水溶液因受pH 和温度的影响很容易水解为对氨基苯甲酸,其在酸性条件下,特别是在高温情况下,容易进一步水解成为对苯醌的有色物质,从
而影响该制剂的质量。

我们对盐酸普鲁卡因注射液配制方法进行了改进,如下。

4.1.1 实验方法
⑴原工艺实验
取<40℃配制量的99%左右体积的注射用水,加入处方量的盐酸普鲁卡因和NaCl ,搅拌溶解,用HCl调pH4.50,再加相同温度的注射用水至全量,过滤,灌封,100℃30min流通蒸汽灭菌。

配制后当时外观合格。

成品质量检测结果见表1(编号为1)。

⑵不同温度配制实验取配制量99%左右体积的注射用水,加入处方量的NaCl ,搅拌溶解,用HCl调pH4.36,再加注射用水至全量;分别加温至不同温度时,取处方量的99%左右体积的NaCl溶液,加入处方量的盐酸普鲁卡因,搅拌溶解,续加相同温度的NaCl溶液至全量,恒温30min,过滤,灌封,100℃30min流通蒸汽灭菌。

成品质量检测结果见表1 (编号为2～5)。

[7]
表1不同配制条件下分解产物测定及质量情况编号温度 pH值对氨基苯甲酸成品灯检注解
1 40 ℃ 4. 50 合格不合格原工艺、浅黄色、先加主药
2 65 ℃ 4. 36 合格不合格新工艺、混浊
3 55 ℃ 4. 36 合格不合格新工艺、混浊
4 4
5 ℃ 4. 3
6 合格合格新工艺、澄明、几乎无色
5 40 ℃ 4. 45 合格合格新工艺、澄明、几乎无色4.1.2工艺改进
取冷却至<45℃配制量的99%左右体积的注射用水,加入处方量的NaCl,搅拌溶解,用HCl调pH4.2～4.5,再加入处方量的盐酸普鲁卡因,搅拌溶解, 续加冷却至<45 ℃的注射用水至全量,加0.2%活性炭,搅拌10min ,过滤,灌封,100℃30 min 流通蒸汽灭菌,即得。

4.1.3结论
⑴NaCl 在盐酸普鲁卡因水溶液中的确对盐酸普鲁卡因的水解有一定的抑制作用。

⑵在对盐酸普鲁卡因的水溶液直接调pH 时,发现滴酸的局部溶液呈乳白色。

建议应先将NaCl 溶液调至规定的pH以后,再加入盐酸普鲁卡因,这样对盐酸普鲁
卡因的稳定性有利。

⑶通过对盐酸普鲁卡因的分解产物对氨基苯甲酸的限量测定,发现制剂外观已经显乳白色或很深的黄色了,但对氨基苯甲酸检测仍未超过标准;从对氨基苯甲酸进一步水解成为对苯醌,而使其溶液显黄色的理论分析,对苯醌的含量高低才是直接影响制剂外观质量的关键。

因此,建议盐酸普鲁卡因注射液的质量控制应增加对苯醌的限量检测。

4.2影响生产过程和产品质量的主要因素
4.2.1pH对盐酸普鲁卡因注射液含量、杂质的影响
盐酸普鲁卡因水溶液若pH值过低,其麻醉力降低或起效迟延,稳定性也差,pH 值在5 以上时易于分解[8]。

其分解生成PABA 及2-二乙氨基乙醇, 以致失效, 同时使溶液的pH 值降低。

盐酸普鲁卡因最稳定的pH 在3.5 左右, 也有文献认为在4.0左右[9],中国药典2000年版则规定为3.5～5.0。

虽然pH 在3.47 以上各组的成品pH值均落在合格范围内,但pH在4.85 以上各组的PABA的量却超过或接近了1.2%,不符合中国药典2000 年版中有关PABA 的规定。

我们认为,为了保证注射液的内在质量, 在生产过程中半成品的pH 值宜控制在3.8～4.5,并严格灭菌温度与时间,提高成品的合格率。

4.2.2容器对盐酸普鲁卡因注射液配制的影响[10]
配制盐酸普鲁卡因注射液的容器对成品质量影响很大。

在配制盐酸普鲁卡因注射液过程中,采用不锈钢容器煮沸,溶液的颜色会加深,即使经活性炭吸附处理,脱色作用也不明显。

寻其原因,主要是盐酸普鲁卡因结构中含有芳伯氨基,在加热及微量金属离子存在的条件下会加速芳伯氨基的氧化,从而影响液体质量(如色泽、杂质、含量)。

同时进一步提示了不锈钢的稳定性与耐蚀性是相对的。

因此,提醒制剂同行在配制盐酸普鲁卡因注射液时避免与不锈钢制品接触,应以搪瓷器皿为最佳。

谢辞
参考文献
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