2012年诺贝尔生理学或医学奖剖析与启示.

2012年诺贝尔生理学或医学奖剖析与启示
北京时间10月8日下午5点30分，2012年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，英国科学家约翰·戈登(John B. Gurdon)和日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)获奖，获奖理由为“发现成熟细胞可被重组变为多能性”。

英国科学家约翰.格登在青蛙的卵与体细胞之间转换DNA，培育出世界上第一只“克隆”蛙；日本科学家山中伸弥基于约翰.格登的理念，将普通皮肤重新变回多能干细胞 (79)
岁的约翰·戈登、50岁的山中伸弥，两位学者因在细胞核重编程研究领域的杰出贡献，获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

他们的重大贡献在于从理论上颠覆了人们对自然发育分化的传统观念，即认为干细胞分化为体细胞是不可逆的过程，从而为获取多能干细胞增添了一个新的途径。

而以此为核心技术的再生医学研究也将得以快速的发展，人类逆转生命的时钟，实现生命的再造不再是遥不可及的梦想。

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细胞核重编程，就是将已经分化了的成年体细胞进行诱导，让其重新回到发育早期多能干细胞状态，重新获得发育成各种类型细胞的能力。

按照对生命孕育、生长和成熟的传统看法，在生殖细胞配子（精子和卵子）结合形成胚胎的孕育之初，胚胎中的所有细胞都是不成熟的细胞，它们可以分化发育为身体的各种器官和组织。

例如，从胚胎细胞可以分化为神经细胞，再生成大脑、脊髓和周围神经，形成神经系统。

但是，它们形成之后，就成为定性、定型的特化细胞。

当这些神经细胞、肝细胞等特化成熟后，就不能逆转回到过去的非成熟细胞，即意味着生命是不可以逆转的。

然而，约翰·格登和山中伸弥的研究却打破了这一固有观念，发现成熟细胞可以逆转回原始状态，被重编程为多功能的干细胞。

他们的精彩成果彻底改变了人类对细胞和生物体发展的认识，关于细胞命运调控和发育的教科书内容已经被重新改写。

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约翰·格登和山中伸弥的突出贡献还在于其免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约。

细胞是构成人体组织器官的基本单位，人体大约由200多种类型的60万亿个细胞构成。

在人的一生中，身体内各种细胞需要不断地更新，而这些新陈代谢的任务就是由一类特殊的细胞——干细胞来完成。

胚胎干细胞是最原始的干细胞，能分化成人体各个组织的各种细胞，因此具有重大的科学研究价值和临床应用前景。

但是，用传统技术来分离人胚胎干细胞需要破坏人的胚胎，从而面临着严重的伦理学挑战。

一些伦理学要求严格的国家甚至禁止人胚胎干细胞的研究。

他们两人分别采用不同的方法使细胞重编程，使终末分化成熟的细胞变回为多潜能的原始干细胞，实现了成熟细胞的“返老还童”。

这种通过不破坏人胚胎的方法获取胚胎干细胞，为科学研究和临床应用提供了不违背伦理道德的途径。

约翰·格登和山中伸弥的研究具有重要价值：其生物学价值在于可对细胞进行人工主动调控和干预，实现细胞水平的生命再造，为研究发育本身提供了新思路，同时避免了异体移植产生的免疫排斥反应，是人类真正进入生命再造时代的开始；其次，其医学价值也相当重要：人体上有众多的体细胞，这项技术意味着生产人自体干细胞有了无穷无尽的“原料”，为再生医学的研究应用带来了新的希望。

此外，通过iPS细胞技术诱导分化成的特定类型的细胞，还可以作为药物筛选的模型，进一步保证新药筛选的成功率。

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人体干细胞都被认为是单向地从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。

然而，格登和山中伸弥教授发现，成熟的,专门的细胞可以重新编程，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有组织。

卡罗林斯卡医学院的新闻公报称，两位科学家的发现彻底改变了人们对细胞和器官生长的理解。

教科书因之改写，新的研
究领域被建立起来。

通过对人体细胞的重新编程，科学家们创造了诊断和治疗疾病的新方法。

约翰·格登在20世纪60年代所做一个划时代实验：把美洲爪蟾的小肠上皮细胞核注入去核的卵细胞，结果发现一部分卵依然可以发育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以继续发育成为成熟的爪蟾。

听着这个技术是不是有些耳熟？对了，这就是人类第一次从动物的成体细胞中重新复制出一个新的动物。

当1997年多利羊诞生之后，这种技术被广为所知“克隆”。

格登发现，一个普通的上皮细胞核也能够让卵细胞发育成为一个蝌蚪，进而变成一只成熟的爪蟾。

不过，如果说到最早提出这项技术的科学家，则应该是1935年诺贝尔医学生理学奖获得者汉斯·斯佩曼（Hans Spemann）。

1938年斯佩曼和他的学生发现，把发育早期的蝾螈细胞核移植到去除了细胞核的发育晚期蝾螈胚胎中，胚胎细胞可以继续发育成为一个完整的蝾螈。

既然单独的细胞核移植就可以让生物由一个细胞逐渐分裂分化成为完整的个体，那么这种现象就一定不会仅仅存在于胚胎中。

什么时候成体细胞也可以用类似的技术重新获得发育成一个完整个体的潜在能力？毕竟胚胎细胞和成体细胞至少在基本结构上没有什么本质性
的区别，都是由细胞核与细胞质构成的。

毫无疑问，格登为这个问题提供了圆满的答案。

至此，无数的科学家开始不断把发育到各个阶段的细胞核通过核转移技术移植到各种胚胎细胞中。

这项技术甚至在上世纪80年代就已开始商业使用——利用这项技术可以短期内获得大量难得的良种奶牛的胚胎，一次性让数十头母牛怀孕并产下品性完全一样的小牛。

1962年英国牛津大学的科学家戈登（John Gurdon）报告，他们用蝌蚌的小肠细胞核移植到去核的蛙卵中，形成的“重组卵细胞”最终可发育成成熟的蛙。

从而证明了，二栖类动物已分化的细胞核（因蝌蚪已能进食，因此假定其已分化）仍然具有分化上的全能性。

戈登的结果曾受到严重質疑，首先是他的学生史密斯（Dennis Smith）发现，大多数蛙的蝌蚪期的肠上皮中有2-5％的细胞是未行减数分裂的原始生殖细胞，这些细胞具有能发育成一个新个体的全套细胞DNA，而戈登实验的戍功率也正好只有2％。

因此他认为，戈登实验中的“肠细胞”实际上是生殖细胞而非“已分化”的细胞。

在同时他用肠上皮中没有生殖细胞的蛙种重复戈登的实验，均不能获得成功。

实际上，戈登实验提出的“成体细胞核移植可以产生成体蛙”的结论一直没有被完全接受，事实上，用成体蛙（而非蝌蚪）的体细胞核移植从来没有获得过成体蛙。

尽管如此，由于戈登的结论极其想象力，它很快这被写进了教科书，戈登成了第一个提出成体细胞核仍保留分化全能性的科学家。

但由于此后用哺乳动物的体细胞核移植制造成体动物始终不能成功，所以相当长的时间里，人们普遍认为，哺乳动物高度分化了的细胞核已经永久性地、不可逆地失去了分化上的全能性。

直到1996年克隆绵羊多莉的诞生，这个认识才被打破，这也是多莉事件如此轰动的原因之一，它同时也证实了戈登结论的正确性，使他成了“发现成熟细胞可被重编程变为多能性”的先驱而获得了2012年诺贝尔医学奖。

40多年后，山中伸弥在2006年发现了小鼠的完整成熟细胞是如何能够被重编程为非成熟干细胞。

令人惊讶的是，通过导入仅仅少量的基因，就可以将成熟细胞重编程为多能干细胞，即可发育成为身体各种组织的非成熟细胞。

山中伸弥等人在对24个胚胎干细胞高表达的候选基因进行筛选后，最终确定了Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4四个因子起关键作用。

而这个“简单处方”可以使成熟的体细胞重编程为多能干细胞，这一开创性研究成果发表于国际知名期刊《细胞》上，引起了全世界的轰动。

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这两项突破性的发现彻底改变了我们对于发育和细胞特化的看法。

现在，我们知道成熟细胞并不需要永远局限在它的特定功能里。

历史被改写，新的研究领域产生。

通过重编程人体细胞，疾病研究的新机遇获得实现，诊断与治疗的新方法获得发展。

核移植技术本质上是一种把成年的细胞变成有多种分化能力的细胞的过程，戈登等人的工作告诉我们：既然一个普普通通的乳腺细胞或者上皮细胞都可以发育成为一个完整的个体。

可以想象，一定存在某种途径可以让这个细胞通过连续的分化有让它变成心肌细胞、骨骼细胞、牙齿细胞或者其它那些身体所拥有的细胞。

这对任何医生可都是一个巨大的诱惑——想象一下，只需要将一个细胞经过一段时间的培养，就可以获得大量各种心、肝、脾、肺等身体的组织，这些组织可以任意用在损伤的器官修复上面。

更加美妙的是，这些细胞都可以是患者本人的！医生再也不需要考虑来自其他人的细胞或者器官所带来的可能致命的免疫排斥作用——一副美妙的画卷展现在了人类的面前。

未来的世界是属于生物的。

无论是研究还是经济利益，都将取得更加卓越的成绩。

当然，这个过程也许将会很长，但是我们需要不断努力，一步步实现，在前人的肩膀上更进一步。

参考文献：
【1】逆转生命的时钟2012年诺贝尔生理学或医学奖解读中国医药报 2012年10月16日编辑：朱丹萍
【2】2012年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，2012-10-08 来源：Nobelprize 作者：青岚【3】2012年诺贝尔生理学或医学奖获奖项目解读2012/10/11 来源:健康网
【4】细胞命运的逆转:体细胞核移植与诱导多能干细胞--2012年诺贝尔生理学或医学奖简介汪璇、王晓明，首都医科大学报，2012年05期。