2021血栓性抗磷脂综合征的十个常见问题(全文)

2021血栓性抗磷脂综合征的十个常见问题（全文）

抗磷脂综合征（APS）是一种以反复血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体（APLs）持续中度或高度阳性的自身免疫病。1983年，Hughes等首先报道一组特殊类型的系统性红斑狼疮患者，以血栓事件、复发性流产和狼疮抗凝物（LA）阳性为主要特征，故又称之为Hughes综合征。在既往30余年里，随着相关研究不断深入拓展，对APS的认识和诊治理念已发生显著改变。现结合临床中的常见问题，探讨APS最新进展，旨在提高临床医生的认识与理解，实现早期诊断、早期干预，改善患者预后。

1.当前诊治APS

应参考哪一个分类标准？

1999年国际APS专家共识会首次提出了APS分类标准，即Sapporo 标准。2004年在悉尼进行第二次专家共识会，对该标准进行了修订并于2006年发表。悉尼修订标准包括临床和实验室两方面，须同时符合至少一项临床指标和一项实验室指标方能诊断APS（表1）。临床中，APS不仅限于完全符合分类标准的患者，还应包括存在网状青斑、血小板减少、心脏瓣膜病变等APLs相关临床表现的患者，以及符合临床标准同时伴持续低滴度抗磷脂抗体阳性患者，该类患者同样存在血栓事件和病理妊娠风险，应该在管理和治疗方面等同于APS患者。

表1 2006年悉尼修订的抗磷脂综合征分类标准

2.何谓是APS的

“标准外临床表现”？

2004年悉尼修订APS分类标准会议上专家组即已提出，APS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相关临床表现，包括网状青斑、浅

表性静脉炎、血小板减少症、APLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变（瓣膜赘生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶血性贫血、舞蹈症、认知障碍和横贯性脊髓炎等，这些均非血管性血栓事件所致，但可能与APLs 的促凝或促炎状态相关，通常称之为“标准外临床表现”。其与血栓事件、病理妊娠风险、疾病预后存在密切关联，具有额外的诊断价值，并可能在诊治过程中影响治疗决策。APS临床试验及国际合作联盟（APS ACTION）的一项回顾性APS患者注册研究，纳入26所三级医院714例持续APLs阳性患者，其中52%的患者存在标准外临床表现。因此，对APS患者应详细询问病史及体格检查，评估有无标准外临床表现；对出现上述临床表现的患者需积极筛查APLs，警惕APS 可能。

3.APS患者合并血小板减少

是否意味着血栓风险降低？

血小板减少是APS患者常见临床表现之一，不同文献报道，其发生率在20%~53%，通常系统性红斑狼疮继发APS较原发性APS更易发生血小板减少。APS患者血小板减少程度往往为轻度或中度，可能的发病机制包括APLs直接结合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾内滞留增加、以肝素为代表的抗凝药物相关不良反应等原因。由于血小板减少可能会增加出血风险，因此临床医生对合并血小板减少的APS患者应用抗栓治疗存在一定

顾虑，甚至会错误地认为“APS血小板减少可降低患者血栓事件再发风险”。事实恰恰相反，有研究显示，合并血小板减少的APS患者血栓事件再发风险显著增高，因此更应积极对待。通常情况下，血栓性APS 患者需接受抗凝治疗时，血小板轻度减低者（>50×109/L），无须调整抗凝治疗强度；血小板计数（20~50）×109/L者，抗凝治疗强度需要调整为半量；血小板计数<20×109/L出血风险高，需积极纠正血小板减低后再加用抗凝治疗。针对血小板减少的治疗，目前尚缺乏大样本循证医学证据，考虑到与免疫相关性血小板减少症（ITP）有着相同的临床特征，因此主要参考ITP诊疗指南加用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、免疫抑制剂、切脾以及B细胞清除治疗等方案。

4.抗磷脂抗体谱包括哪些？

APLs是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称。作为悉尼修订APS分类标准的一部分，抗心磷脂抗体（ACL）IgG型和IgM型、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（β2GPⅠ）抗体IgG型和IgM型、LA已广泛用于临床，并成为临床实验室常见自身抗体检测项目之一。随着新的生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对APLs的认识。许多新型APLs已被证实可存在于APS患者中，且这些新型APLs与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性，亦被称为“标准外APLs”。目前已知的新型APLs主要包括ACL IgA型、抗β2GPⅠ抗体IgA型、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原（PS/PT）复合物抗体、抗β2GPⅠ

结构域Ⅰ抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体（主要为A5）等。对临床高度疑诊APS但LA、ACL、抗β2GPⅠ抗体检测均阴性时，可考虑检测新型APLs以协助诊断。但其临床意义仍有待长期、前瞻性研究及临床实践深入探讨并验证。

5.是否真的存在

“血清阴性APS”？

临床中，有少部分患者存在典型的血栓事件、复发性流产、血小板减少等临床表现，高度疑诊APS，但实验室检测常规APLs抗体均为阴性，因此有学者提出“血清阴性APS”的概念，类似于“血清阴性类风湿关节炎”。辩证看待风湿免疫病的发生发展过程，“血清阴性APS”的提出亦在情理之中，但做出该诊断应慎之又慎。通常出现APLs阴性的可能原因有：（1）患者存在其他先天性易栓症（如抗凝蛋白缺乏、凝血因子缺乏、纤溶蛋白缺乏）或其他获得性易栓症可能，因此不能诊断为APS；（2）既往病史中曾经APLs阳性，随着病程和治疗改变，少部分患者出现APLs转阴，因此亦非血清阴性APS；（3）患者APS 分类标准内APLs均阴性，但新型APLs检测阳性，如ACL IgA型、抗β2GPⅠ抗体IgA型、抗PS/PT抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体等，患者血栓事件和病理妊娠再发风险亦显著升高，应按照确诊APS进行管理和治疗。

6.如何评估APS患者

血栓事件再发风险？

既往临床实践及多项研究均已证实，APS患者血栓再发风险显著增高，其中“三阳”（即三种磷脂抗体均阳性）患者尤为突出。新近有研究证实，APLs滴度本身并不能反映血栓事件再发风险，APLs阳性的种类越多，其血栓再发风险越高。同时合并吸烟、肥胖、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肾功能不全等其他血栓高危因素患者，血栓事件再发风险亦显著增加。如何精准地评估和预测血栓再发风险尚未得到公论。2013年，Sciascia等首先提出全面APS评分（GAPSS），并在系统性红斑狼疮和原发性APS队列研究中均显示能较好地反映血栓再发风险，GAPSS包括高血压1分，高脂血症3分，LA阳性4分，aCL IgG型/IgM型抗体5分，抗β2GPⅠ抗体IgG型/IgM型4分，抗PS/PT抗体3分。GAPSS≥10分为血栓再发高危人群。由于部分医院尚无法检测抗PS/PT抗体，不包含该抗体评分的修订GAPSS （aGAPSS）亦能较好地反映APS患者血栓再发风险。GAPSS有待在大规模前瞻性临床队列研究中进一步验证。

7.血栓性APS患者复查APLs转阴后

能否停用抗凝药物？