专家解析｜降糖新星“GLP-1受体激动剂”面面观

专家解析｜降糖新星“GLP-1受体激动剂”面面观
作者
王建华
早在20世纪60年代，国外学者在研究糖尿病时发现：口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射葡萄糖，提示肠道存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质（即“肠促胰素”），随后的研究证实，它是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一类降糖激素，主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在2型糖尿病的发生、发展中起着更为重要的作用。

多项研究证实，2型糖尿病患者体内存在GLP-1分泌不足，致使“肠促胰岛素效应”及降糖作用减弱，因此，补充GLP-1及其类似物就成为2型糖尿病治疗的新靶点。

GLP-1受体激动剂的作用机制
胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素（一种升血糖激素）、抑制食欲，减慢胃排空等多重机制而发挥降糖作用。

由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依赖性的，当血糖浓度低于4～5mmol/L，它就不再发挥作用，因此，单独应用不会引起低血糖，被誉为“智能”降糖药物。

除了降糖之外，GLP-1受体激动剂还可显著降低体重，轻度血压、改善血脂谱，具有肯定的心血管保护作用。

GLP-1受体激动剂可以单用或与其它口服降糖药（如二甲双胍）联用，短效GLP-1受体激动剂（如贝那鲁肽）还可与基础胰岛素（如地特胰岛素或甘精胰岛素）联用。

用药后可使患者糖化血红蛋白下降1.0%～1.5%，体重平均减少3～5kg，收缩压下降2～6mmHg，特别适合于食欲旺盛、体型肥胖的2型糖尿病患者。

GLP-1受体激动剂有哪些不良反应？
1GLP-1受体激动剂的不良反应主要包括：
胃肠道反应。

这是GLP-1受体激动剂最常见的不良反应，多为轻、中度，主要包括食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等等，因此，刚开始应用此类药物时，应从小剂量开始，逐渐增大用药剂量，以增强患者的耐受性。

低血糖。

单独使用一般不会导致低血糖，但若与磺脲类或胰岛素联合应用时，应注意防范低血糖发生。

罕见的不良反应有胰腺炎、皮疹等。

GLP-1受体激动适用于哪些人群？
对于单用口服降糖药或者注射基础胰岛素，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，特别是食欲好、肥胖以及合并心血管疾病的患者，就可以联合应用GLP-1受体激动剂。

另外，鉴于GLP-1受体激动剂优越的减重效果和良好的安全性，现已被美国FDA正式批准用于肥胖患者的治疗，我国暂时尚未获批该用药指征。

哪些人群禁用GLP-1受体激动？
凡有下列情况的糖尿病患者禁用GLP-1受体激动：
1）1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或存在其他糖尿病急性并发症者；
2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者，或2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）者；
3）有急、慢性胰腺炎者；
4）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者禁用。

GLP-1受体激动的代表药物及用法
根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂可分为短效、中效和长效制剂，现将其代表药物举例如下：
贝那鲁肽：短效制剂，规格4.2mg/2.1ml/支，用法：每次0.1～0.2mg，3次/日，餐前5分钟皮下注射，以降低餐后血糖为主，减重效果尤佳。

利拉鲁肽：中效制剂，规格为18mg/3ml，用法：起始剂量为
0.6mg，1次/日，一周后，剂量可增至1.2mg/日，每日最大剂量不超过1.8mg。

可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，建议每天在固定时间注射。

司美格鲁肽：长效制剂，1.34mg/ml，1.5ml/支或3ml/支，起始剂量为0.25mg，每周注射一次；四周后，增至0.5mg，1次/周；再过4周，剂量可增至1mg，1次/周。

需要特别指出的是，尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与胰岛素都是针剂，但两者属于完全不同的两类降糖药物，作用机制不同，临床功效及适应症也有很大区别，因此，不能完全相互替代。

但两者可以联用，联用时应酌情减少原来的胰岛素用量。