经皮肾交感神经射频消融术(RSD)的临床应用及评价

经皮肾交感神经射频消融术（RSD）的临床应用及评价
高血压病已日益成为严重威胁人类健康的大问题[1-3]。

尤其是难治性高血压，患者在生活方式改善的基础上规律服用3种足量的不同作用机制的降压药物（其中之一为利尿剂），血压仍不能达标，往往导致多种并发症的发生，预后极差[4,5]。

因此，临床上一直在寻找新的治疗手段，希望能够简单、安全、有效地控制难治性高血压。

许多研究表明，过度激活的中枢交感神经系统与高血压的形成与进展有着密切的联系，抑制交感神经的过度激活被认为是治疗难治性高血压及其相关并发症的一个重要靶点[6]。

近来研究发现，肾脏交感神经系统，特别是最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对交感神经的激活起重要作用，对诱发和保持系统性高血压起着决定性作用[7-8]。

选择性消融肾动脉壁上部分的交感神经在一定程度上可抑制交感神经的激活，从而降低血压。

基于上述研究成果，经皮肾交感神经射频消融术（renal sympathetic denervation，RSD）作为降压的一种介入治疗方法应运而生，成为近年来高血压治疗策略的热点之一[9-10]。

RSD是一种经皮导管射频消融技术，即经皮插入改良的导管射频消除肾动脉壁上的交感神经达到去神经化支的。

2009年以来，国际上已有多篇有关RSD成功治疗难治性高血压的报道[11-13]，国内我院及其他少数几家医院也相继开展了此项技术[14-16]，临床效果令人振奋和鼓舞。

为此，本文就RSD治疗难治性或顽固性高血压的临床应用及评价作一综述。

1 RSD治疗难治性高血压多中心安全性和验证原则的队列研究
澳大利亚莫那什大学的Krum 等（2009）应用经皮导管射频消融去除肾交感神经，并评估这种疗法对难治性性高血压患者的降压效果和安全性[13]。

研究在澳大利亚和欧洲的5个中心共纳入50例难治性高血压患者，平均使用4.7种抗高血压药而收缩压仍≥160 mm Hg，平均基线血压为177/101 mm Hg，其中5例患者因解剖学原因排除，剩余45例在2007年6月至2008年11月之间进行肾脏去交感神经治疗并随访1年，主要观察终点为血压和安全性。

治疗过程为经股动脉插入导管至双侧肾动脉，进行间断性射频消融，每次持续时间不超过2min，释放能量不超过8W。

消融过程中监测导管顶端温度和阻抗的变化，并根据这些变化按预定方案调整射频能量的释放。

结果发现，去交感神经治疗1个月后收缩压和舒张压均有下降，以后进一步降低，直到12个月。

诊室血压在1、3、6、9、12个月较治疗前分别降低14/10mmHg、21/10mmHg、22/11mmHg、24/11mmHg、
27/17mmHg，方差分析显示收缩压和舒张压均较治疗前显著下降（收缩压P=0.026，舒张压P=0.027）。

45例患者中1例在进行导管术时发生肾动脉夹层，另1例股动脉入口处发生假性动脉瘤，其余43例患者的治疗是安全的。

主要的不良反应为腹部疼痛，使用镇痛镇静剂如吗啡、咪达唑仑等可缓解。

去交感神经治疗对心率无明显影响，研究还观察到部分患者肾小球滤过率升高[17]。

显然，本研究存在一些不足之处。

该研究仅应用验证原则评估其安全性和有效性，侧重于新技术报道，其样本量不足且没有设立对照组，入选标准过于简单，没有排除假性高血压、白大衣高血压等，也缺乏对安全性的长期随访，故仍需要进一步的随机对照研究。

尽管如此，Krum等的研究仍给难治性或顽固性高血压的治疗找到了新的途径[18]。

2 RSD治疗难治性或顽固性高血压最新进展—Symplisity HTN1试验最新结果
来自德国的Horst Sievent教授等在ESC 2011 Congress报告了Symplisity HTN1观察2年的最新结果[19]。

在澳大利亚及欧洲多个国家进行的多中心Symplisity HTN1研究是第一个有关RSD治疗研究，是难治性高血压治疗里程碑式的研究，研究初期结果令人振奋，目前该研究2年结果同样非常好，为高血压治疗带来新希望。

（1）HTN1患者基线特征
一般情况：年龄57±11岁，女性39%，非高加索人5%，伴随疾病包括2型糖尿病占31%、
冠心病占22%、高脂血症占68%、肾小球滤过率为83±20 ml/min.1.73m2，基线血压为
176/98±17/15 mmHg，抗高血压药物数量5.0±1.4种，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧
张素II受体阻滞剂（ACEI/ARB）（90%）、β受体阻滞剂（82%）、钙通道阻滞剂（82%）、
直接血管扩张剂（15%）、利尿剂（95%）和安体舒通（21%）。

（2）手术情况及安全性
平均手术时间38分钟，每支动脉消融4个部位。

消融术中用麻醉药或镇静药控制疼痛。

未
发生导管或仪器设备故障。

无严重并发症发生，154例患者中有4现轻微并发症，包括：其
中1例肾动脉夹层发生于消融治疗推送导管过程中，无进一步加重及后遗症；3例不需特殊
治疗的穿刺部位并发症。

81例患者术后6个月进行CT、MRI、超声多普勒检查，未发现消融血管异常；1例消融术前
肾动脉狭窄（与消融无关）进展需植入支架。

无体位性低血压和电解质平衡失调，肾功能无
改变，12个月肾小球滤过率下降了2.9ml/min.1.73m2(无显著性差异)。

术后12个月诊室收缩
压水平大于180mmHg的比例由基线的32%降为12%，160－179mmHg的比例由65%降为22%，140－159mmHg者由3%变为28%，血压140mmHg以下患者比例由0变为38%。

遗憾
的是，本研究术前未做继发性高血压的筛查。

在ACC2012年会上，RSD治疗难治性高血压临床研究Symplicity HTN-1公布了3年长期随访
的结果。

结果显示一些初始无反应者在RSD术后数月血压出现下降，这促使医生相信这些患
者是慢反应者而不是无反应者。

美国俄亥俄州大学的Sobotka PA报告，在Symplicity HTN-1
试验的45例初始认为RSD术后无反应者中，58%的患者在术后3个月有反应（定义为收缩压降低10mmHg以上），64% 1年后有反应，82% 2年后有反应，3年后100%的患者都有反应。

另外，RSD的治疗作用是显著的、持久的，并在不同亚组中一致，包括老年人、糖尿病患者
和肾损伤患者，老年人受益明显。

研究未观察到发生严重的安全性事件。

3 “The Symplicity HTN-2”试验的结果
“The Symplicity HTN-2”研究是一项多中心、前瞻性、随机对照试验，于2009年6月9日～2010年1月15日共纳入24个中心106例顽固性高血压患者，用药后收缩压仍超过160 mmHg（其中2型糖尿病患者血压≥150 mm Hg），随机分为去肾脏交感神经支配术组，同时
联合以往的抗高血压药物；对照组患者继续进行多药抗高血压治疗。

主要研究终点是治疗6
月后的血压变化[20]。

结果：试验组患者基线时血压为178/96 mm Hg，经RSD治疗后第6月患者血压平均下降
32/12 mm Hg，48%的患者收缩压降低超过10 mm Hg。

但6个月后之后的降压效果不明显。

不过，在本研究开始前便接受多药联合治疗的部分患者降压效果可一直持续到术后2.5年。

对照组患者血压均无改变。

据估测，实施该项介入手术可使患者卒中和心肌梗死的发病率降
低约60%。

研究未发现手术相关的并发症或不良事件，患者术后肾功能状况良好（包括基线
肾动脉存在轻、中度受损的患者）。

本研究也有一些缺陷值得关注，如所有受试者中仅有17%曾接受过醛固酮拮抗剂治疗，定义
为难治性高血压的结论可能为时过早，但是不妨碍RSD前进的步伐，已有评论者指出本研究
令人激动的结果使人对于治疗难治性高血压产生了极大的期望[21]。

4 “The Symplicity HTN-3”试验
2011年7月，美国FDA已批准了The Symplicity HTN-3协议。

这是一项以单盲、随机、对照
研究，旨在评估用Symplicity的导管系统进行RSD治疗难治性高血压的安全性和有效性。

该
研究将在美国的60个医疗中心开展，将招募约500名患者，随机接受RSD和抗高血压药物
治疗，或者单独的抗高血压药物治疗。

研究的主要终点为随机后从基线到6个月时血压的变化、随机后1个月主要心血管事件的发生率。

结果如何，人们拭目以待。

5 RSD在国内的研究现状
天津市第一中心医院卢成志等在进行了充分的前期实验性动物研究之后，利用治疗心律失常
的射频消融导管，于2011年7月至今已完成15例难治性或顽固性高血压RSD治疗15例，
术后血压下降明显，短期效果优于Symplicity试验，未出现任何并发症，也证实了RSD在中
国人群中的优异疗效[14]。

第三军医大学大坪医院野战外科研究所心内科陈鹏等于2012年1月报道[15]，对2例难治性高血压患者实施经皮肾交感神经射频消融术并随访半年至1年，观察其血压及用药水平的变化。

结果发现，术后患者的血压较术前明显下降，降压药物种类及剂量亦减少。

其中１例患
者血压控制在目标水平。

此后，国内少数医院也陆续开展了RSD的临床研究工作。

如 2012年2月23日，江苏省人民医院心脏科单其俊等在江苏省内率先为两名原发性高血压患者施行了RSD手术，取得了成功。

2012年2月29日上午，国家心血管病中心北京阜外医院在国内率先使用经CE（欧洲产品认证）批准上市的去肾交感神经射频消融专用导管系统（Ardian公司生产Symplicity射频消融
导管），为4名难治性高血压患者实施了RSD术。

2012年3月3日，中南大学湘雅二医院心导管室成功为一名难治性高血压患者（入院前血压达180-220/110-120mmHg之间）进行了RSD术。

浙江大学医学院第二附属医院也于2012年4月，成功施行浙江省第一例针对难治性性高血压的RSD手术。

上述有关RSD治疗难治性高血压的零星报道，尽管病例少，且缺乏长期随访结果，但手术的安全性及短期的降压疗效无疑是令人满意的。

6 RSD在我院的临床应用及疗效
中南大学湘雅三医院心内科难治性高血压攻关组于2011年10月28日和10月31日分别为
两例难治性高血压自愿者实施RSD，其中一例术前血压最高时200/130mmHg，术后1个月随
访发现，血压下降到140/90mmHg左右，生活质量明显提高[16]。

至今我们已为41例难治性
高血压患者实施了RSD术，手术成功率100%，无一例出现手术相关并发症。

（1） RSD的方法学
患者取仰卧位，常规消毒铺巾，芬太尼静脉麻醉+1%利多卡因局麻，穿刺右股动脉，采用Seldinger 法置入动脉鞘。

沿动脉鞘插入8F FDC Guiding 管于降主动脉，行选择性双肾动脉造影，判断双肾动脉有无狭窄。

沿Guiding 管置入5F消融导管，沿肾动脉行螺旋形点状消融
（8W/55℃），每点消融时间120秒，双侧肾动脉消融成功后，再次行肾动脉造影，判断双
肾动脉有无夹层及狭窄，最后拔鞘管伤口加压包扎。

术中、术后观察患者的生命体征，有无
不适。

送回病房后嘱卧床休息，右下肢制动12小时，并监测心电、血压、右下肢足背动脉
搏动。

（2）疗效及安全性
我们对已经接受RSD手术的高血压患者随访3-12个月的结果进行了初步的总结。

结果发现，41例手术患者术前服用3种或3种以上降压药物血压仍不理想，术后40例患者血压控制在140/90mmHg（即目标血压）以下，其中3例术后不再需要服用降压药物，10例只需服用1
种降压药物，有18例只需服用2种降压药物，9例仍需服用3种或4种降压药物。

只有1例39岁男性患者，服用多种降压药物仍未能达标，但降压幅度为20/10mmHg。

2例患者术后半年复查肾动脉成像（CTA）结果提示，双侧肾动脉未见狭窄。

典型病例：患者周XX，男，69岁，高血压病史10年，手术日期：2011年12月23日。

术前血压190/110mmHg，服用4种降压药物血压仍不达标，术后4个月血压恢复正常
（120/74mmHg），目前已停服降压药。

7 展望
RSD作为一种非药物治疗难治性高血压的新方法，可能有较为广阔的临床应用前景，我国应积极开展相关的临床研究。

未来的临床研究方向可能在于探索临床适应证的选择、判定手术成功的即刻指标、预测消融效果的检测方法、长期安全性和疗效、风险效益比的评价，以及进一步改进导管消融系统等方面。

RSD的疗效是否具有广泛的适应性，尚需要进一步验证。

许多研究表明[22-26]，交感神经过度激活不仅是高血压发生和维持的关键因素，在代谢综合征、充血性心力衰竭和终末期肾病等疾病的发生发展中亦可能起重要的促进作用。

因此，RSD理论上不仅可用于难治性高血压人群，也可用于其他交感神经过度激活的疾病[27]，如胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、慢性肾病、左心室肥厚、慢性心力衰竭。

新近发表在Circulation杂志上的一项对50例难治性高血压患者对照分析研究表明，RSD在显著降低血压同时，可以改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，推测RSD有可能应用于伴有难治性高血压和代谢性疾病的心血管高危患者[28]。

参考文献
[1] Perkovic V，Huxley R，Wu Y，et al. The burden of blood pressure-related disease：a neglected priority for global health[J]. Hyperension，2007,50（6）：991-997
[2] Lloyd-Jones D，Adams RJ，Brown TM， et al. Executive summary：heart disease and stroke statistics—2010 update：a report from the American Heart Association[J]. Circulation，
2010,121(12)：e259
[3] Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，et al. Global burden of hypertension：analysis of worldwide data[J]. Lancet，2005，365(9455)：217-223
[4] Calhoun DA , Jones D , Textor S , et al . Resistant hypertension：diagnosis，evaluation and treatment . A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research[J]. Hypertension ，2008 , 51 (6)：1403-1419.
[5] Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management：a European Society of Hypertension Task Force document[J]. J Hypertens, 2009, 27(11)：2121-2158
[6] Fisher JP, Fader，PJ.Therapeutic strategies for targeting excessive central sympathetic activation in human hypertension[J]. Exp Physiol，2010，95（5）：572-580
[7] DiBona GF，Kopp UC. Neural control of renal function.Physiol Rev，1997，77（1）：75-197
[8] 李可，卢才义.肾交感神经与高血压关系的研究进展[J].中华高血压杂志，2010,18（1）：38-40
[9] Schlaich MP，Sobotka PA，Krum，et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension：novel implications for an old concept[J]. Hypertension，2009，54（6）：1195-1201
[10] Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension：novel implications for an old concept[J]. Hypertension, 2009,54(6)：1195-1201
[11] Doumasm M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension[J]. Am J Cardiol, 2010，105(4)：570-576
[12] Papademetriou V，Doumas M，Tsioufis K. Renal sympathetic denervation for the treatment
of difficult-to-control or Resistant Hypertension[J]. International Journal of Hypertension，2011，2011(1965)：1-8
[13] Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J]. Lancet，2009，373(9671)：1275-1281.
[14] 卢成志，赵斌，王丽，等. 经导管射频消融法去肾动脉交感神经治疗顽固性高血压[J].中
国医学前沿杂志（电子版），2012,4（2）：18-23
[15] 陈鹏，杨程明，曾春雨，等. 经皮肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压：附2例报
告[J].中华高血压杂志，2012，20（1）：57-60
[16] 段涵敏，梁国清，余希.湘雅三医院微创手术治疗高血压成功[J].微创医学，2011，6（6）：589
[17] 马强.经皮射频消融去除肾交感神经治疗顽固性高血压多中心安全性和验证原则的队列研
究[J].中华保健医学杂志，2010,12（3）：174
[18] 陈鹏，杨成明.肾交感神经射频消融治疗顽固性高血压[J].中华高血压杂志，2010,18（2）：116-118
[19] Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denerapeutic approach for resistant hypertension：durability of blood pressure reduction out to 24 months[J]. Hypertension，2011，57(5)：911-917
[20] Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension(The Symplicity HTN-2 Trial)：a randomized controlled trial[J]. Lancet， 2012，376(9756)：1903-1909
[21] 吴永健, 赵振燕.去肾脏交感神经支配术与难治性高血压.中国医学前沿杂志（电子版）
[J]，2011，3（2）：32-35
[22] DiBona GF. The sympathetic nervous system and hypertension：recent developments[J]. Hypertension，2004，43(2):147-150
[23] Tsioufis C, Kordalis A, Flessas D，et al. Pathophysiology of resistant hypertension：the role of sympathetic nervous system. Int J Hypertens, 2011, 2011(6424)：642416
[24] DiBona GF. Neural control of the kidney：Past，present，and future[J]. Hypertension，2003，41(3Pt2)：621-624
[25] Esler M. The sympathetic system and hypertension[J].Am J Hypertens，2000,13（6 pt 2）：
99S-105S
[26] Grassi G，Arenare F，Pieruzzi F，et al. Sympathetic activation in cardiovascular and renal disease[J]. J Nephrol，2009，22(2)：190-195
[27] Roland ES, Josep R, Guido G，et al. ESH Position Paper：Renal denervation-an interventional therapy of resistant hypertension[J]. J Hypertens, 2012, 30(5)：837-841
[28] 张玲玉，叶鹏. 去除肾交感神经对顽固性高血压患者糖代谢的影响：一项前期研究[J]. 中华高血压杂志，2011,19（9）：898
基金项目：湖南省科技厅国际科技合作计划项目（S2012W2052）。