三阴性乳腺癌的临床及病理特点研究进展

三阴性乳腺癌的临床及病理特点研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据免疫组化可分为不同的分子亚型，临床上大
多数肿瘤学家通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达与人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor
type2，HER2）的扩增将乳腺癌分为luminal型(ER+, HER2-), HER2型 (HER2扩增, ER+或ER-),和
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）(ER-, PR- ,HER2-)，2011年12届
St.Gallen共识：采用免疫组化ER、PR、HER2、Ki67四种结果，将luminal型分为luminalA型（ER+/PR+, HER2-，Ki-67低表达＜14%），luminalB型（ER+/PR+, HER2+/-，Ki-67高表达＞14%）。

三阴性乳腺癌在所有类型乳腺癌中约占15%，据报道16.3%确定为浸润性乳腺癌，这项
大样本研究14.3%是以加利福尼亚州人群为基础的[1、2]。

这项44000余例关于乳腺癌的研究发现女性三阴性乳腺癌多发生于40岁以下、黑人或美籍西班牙人[2]。

迈阿密米勒医科大学Sylvester癌症研究中心副教授Lisa Baumbach在美国癌症研究协会年会上也提出此观点，她和她的同事分析了乳腺癌术后的10个非裔美国人、10个拉美裔人和10个非拉美裔白人的乳腺
癌组织和自匹配的正常组织，发现不同种族肿瘤组织中的基因表达不同，而且与肿瘤临近的
正常组织实际上也处于癌症前期，各种族间许多DNA修复途径相关基因是不同的。

例如，位
于MRN复合物中参与双链DNA修复的Mre11蛋白，非裔美国人较其他种族人表达升高，更
易患乳腺癌[3]。

有研究发现，高体重指数可增加女性患TNBC的风险35%，体力活动可降低23%患TNBC
的风险[4]，TNBC女性中肥胖者占49.6%，非TNBC肥胖女性占35.8%（P=0.0098），表明肥
胖女性更易患TNBC[5]。

TNBC与基底细胞样乳腺癌（basal-like breast carcinoma,BLBC)
几乎所有BLBC为三阴性表型，与TNBC经常互换应用，但二者并不完全同义，一些BLBC表达1个或多个激素受体和HER2。

研究表明，56%的TNBC为基底样起源（157/282)，BLBC同时为TNBC占57%（41/72)[6-7]。

过去许多研究通过描述免疫组化标记来定义BLBC，2000年，Perou[8]和他的同事证实乳腺癌可根据全球的基因表达谱（gene expression profiles,GEP）和他们对正常细胞的相似性来分为分子不同的组，Bertucci等[9]报告37个（23%）免疫组化被定义为基底细胞样的肿瘤，GEP显示非三阴型，49个（29%）免疫组化
为三阴型肿瘤被GEP定义为非基底样。

所以，如果我们根据免疫组化表达的特定标记定义基
底样肿瘤，65-90%的三阴性肿瘤[10-12]和10-30%的激素受体（hormone receptors,HR）阳性
的肿瘤[13-14]将会被划分为基底细胞样。

TNBC分子标记与预后
BRCA1：BRCA1定位于人类第17号染色体，是G/M期关键点调控因子，可通过激活
Chkl激酶从而诱导阻滞G/M期顺利进行中起重要作用的两种蛋白的表达来调节细胞周期，重新塑造染色质，并可调控基因转录。

研究表明多达10%的TNBC含有BRCA1突变，BRCA1突
变的肿瘤已经成为TNBC的一个亚类，当前的临床指南推荐任何年龄小于60岁的诊断为TNBC的女性均应进行BRCA1种系检测，不论有无家族史[15]。

BRCA1在DNA双链损伤修复
中起重要作用，BRCA1突变的肿瘤在DNA修复重要通路上有严重缺陷，因此BRCA1突变的
乳腺癌对导致DNA双链内部交联的药物敏感，例如丝裂霉素C和铂类[16-17]。

BRCA1/2突变
的肿瘤对DNA修复通路的其他相类似的药物也高度敏感，例如聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerases,PARP)抑制剂[18],PARP在维持基因组完整性，特别是修复单链DNA损伤和断裂，以及碱基切除修复途径中发挥重要作用。

PARP抑制剂在乳腺癌易感基因BRCA突变的细胞中，可抑制单链DNA损伤修复，或增加细胞对可修复的DNA损伤的敏感性，从而导致肿瘤细胞的死亡，在BRCA1、BRCA2突变的乳腺癌患者中，PARP抑制剂单药或联用
均取得了良好的临床效果[19]。

一项116人的关于卡铂联合吉西他滨加或不加PARP抑制BSI-
201治疗三阴性乳腺癌的II期临床实验表明：应用BSI-201临床获益率从21%增加到62%
（P=0.0002），PFS从3.3个月增加到6.9个月，OS从5.7个月增加到9.2个月
（P=0.0005)[20]。

P53：P53突变—DNA损伤修复的激活和凋亡减弱，从而导致基因的不稳定性在TNBC中
较non-TNBC常见，P53高表达的乳腺癌恶性程度高，侵袭性强，生存时间缩短[21]。

一项研
究阐述P53蛋白表达可能把TNBC划分为预后不同的两个亚组：基底细胞样（P53+）和正常
乳腺样（P53-）肿瘤[22]。

Byung也报道了135例蒽环类为基础化疗的浸润性导管癌患者回顾
性分析，P53状态不是总生存独立的预后因素（P=0.182），但是，在TNBC组，有P53状态
对生存有显著差异（P=0.034），而non-TNBC组则无（P=0.783）。

COX比例风险分析P53在TNBC组是无复发生存和总生存重要的预后因素[23]。

雄激素受体（androgen receptor AR）：AR是类固醇受体家族中的一员，超过70%的乳
腺癌表达AR，其与乳腺癌的发病密切相关。

TNBC更具侵袭性的临床过程，不能从传统的内
分泌治疗中获益。

但是，新的证据表明AR可能成为一部分TNBC的治疗靶点，一些前期的研
究提出ER/PR（-）的乳腺癌中表达AR的病例可能从雄激素靶向治疗中获益[24]。

也有文献报
道TNBC中AR阳性率为28.1%，与AR阴性者相比，受体阳性者具有更高的淋巴结阳性率。

单因素分析示，AR阳性与TNBC的5年无疾病进展时间(DFS)和总生存时间（OS）相关；多因素分析示，淋巴结阳性率是影响TNBC5年DFS和OS的独立预后因素，AR与TNBC的5年DFS具有相关性。

结论示TNBC中AR阳性者预后差，AR可能成为TNBC的治疗新靶点[25]。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor VEGF）：VEGF是肿瘤血管生成的
主要因子，研究表明高表达VEGF的乳腺癌患者生存期较短。

TNBC血管生成增强支持肿瘤的
快速增长和早期转移而且TNBC中的VEGF高表达，VEGF在血管和淋巴管内皮细胞生成的调
节中起主要作用，VEGF包括6中亚型，特别是VEGF-A(通常指VEGF)，在血管生成中起核心
作用，这些蛋白对新血管形成、再生和保持血管内皮祖细胞活性在信号网络中起促进作用，VEGF也增加血管渗透性，通过改变细胞外基质促进血管形成，也可能伴随第三间隙积液包括恶性积液[26]。

研究认为TNBC中VEGF阳性者较阴性者易发生复发和转移（23.9% vs 9.7%），3年无疾病复发率明显低于VEGF阴性组（76.6% vs 90.3%，P=0.044）[27]。

其他分子标志物：Survivin是凋亡抑制蛋白家族中分子量最小的蛋白，在乳腺癌细胞中
过度表达，它可导致细胞无限制的生长及分裂异常，从而引起癌细胞无限制的增殖[28]，一
些研究发现Survivin在ER或PR阴性患者中高表达，但其对TNBC的预后影响还需大样本研究。

Ki-67抗原为细胞核内分裂增殖相关蛋白，常作为肿瘤细胞增殖活性的可靠标记，有研究
表明Ki-67在乳腺癌组及TNBC组中有较高水平的表达[29-30]，尤其是TNBC组中表达最高，
且Ki-67抗原的表达阳性率在有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组中高于无腋窝淋巴结转移组，差
异有统计学意义[29]。

Notch基因在人类T淋巴母细胞白血病中首先被鉴定，在多种肿瘤中发
现有Notch信号通路的异常激活。

Jodi报道Notch受体包括4中同源物（Notch1-4），在29
个TNBC病例中，Notch-1在100%病例的肿瘤和血管内皮细胞中表达，Notch-4在73%病例的
肿瘤细胞中表达，100%病例的血管内皮细胞中表达，另外，亚细胞定位Notch-1和Notch-4
主要在细胞核和细胞质，不同于激素受体阳性的乳腺癌[30]。

TNBC是国内外的研究热点，影响TNBC预后的分子生物标记还有很多，其预后也非单一基因或通路决定，因此，多基因大样本的研究有待进一步进行。

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