Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症：更新的认识

Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症：更新的认识
刘晶莹苗静琨花媛媛刘辉娟马倩李春余加林综述陈启雄审校
重庆医科大学附属儿童医院新生儿科（重庆 400014）
摘要： Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症是由SLC25A13基因突变导致的常染色体隐性遗传病，主要表现为黄疸消退延迟、肝功能异常及高氨基酸血症，确诊依赖基因分析。

Citrin蛋白缺乏是中国新生儿肝内胆汁淤积症的重要病因之一，近年来对该病的报道越来越多。

文章综述Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的流行病学、发病机制、临床特点、诊治进展等。

关键词： Citrin蛋白；肝内胆汁淤积症；基因突变；新生儿
Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: updated understanding Reviewer: LIU Jingying, MIAO Jingkun, HUA Yuanyuan, LIU Huijuan, MA Qian, LI Chun, YU Jialin, Reviser: CHEN Qixiong (Department of Neonates, Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)
Abstract:Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) is an autosomal recessive disease caused by SLC25A13 gene mutations, and is characterized by delayed jaundice clearance, liver dysfunction, and elevated aminoacidemia. The confirmed diagnosis depends on gene analysis. Citrin deficiency is one of the important causes of neonatal intrahepatic cholestasis in China. Recently more and more researches about NICCD were reported. The paper summarized the epidemiology, pathogenesis, clinical characteristics, and progresses in diagnosis and treatment of NICCD.
Key words:Citrin protein; intrahepatic cholestasis; gene mutations; newborn
Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）临床表现主要为黄疸消退延迟、胆汁淤积、肝功能异常、肝脏酶学指标异常、高氨基酸血症，大部分患儿预后良好，个别患儿在新生儿期发展为肝硬化需要肝移植，另有少数患儿经过数十年的静止期发展为成年发作Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeII citrullinemia，CTLN2），主要表现为高氨血症导致的严重、反复神经精神症状[1-3]。

我国于2006年首次报道NICCD[4]，目前NICCD居我国遗传代谢病第2位，仅次于甲基丙二酸尿症，是我国新生儿肝内胆汁淤积症最重要病因之一[5]。

近年来有关NICCD临床和基础研究成为遗传代谢病研究热点，越来越多研究成果陆续报道。

本文基于该病最新研究进展，总结归纳其流行病学、临床表现、辅助检查及早期诊治。

1 流行病学
NICCD在日本、中国、韩国等亚洲国家及欧洲都有报道。

日本报道的发病率为1/34 000~1/17 000[6]，小样本调查显示我国发病率为1/8 800[7]。

该病被公认为具有种族差异的全球性疾病，亚洲人多见[8-10]。

据报道，SLC25A13致病突变基因携带率在中国为1/65，日本为1/69，韩国为1/112，且不同类型基因突变分布具有地域差异，证实该病在亚洲广泛存在并具有种族差异性[11]。

NICCD在我国分布具有显著地域差异，以长江为界，广东、浙江、福建等南方城市人口发病率最高，江苏、上海、四川等长江流域人群发病率次之，河南、辽宁、吉林等北方城市人群发病率最低[12]。

2 病因与发病机制
2.1 NICCD与SLC25A13基因相关性
NICCD的病因并不完全明确，众多研究证实，SLC25A13基因突变是其主要病因之一，也是NICCD 的发病基础[1, 3, 13]。

通过纯合子定位法和定位克隆法，Kobayashi等[13]于1999年首次发现位于7q21.3号染色体的SLC25A13基因及其编码的Citrin蛋白。

该基
基金项目：重庆医科大学罕见病研究项目[ No.（2013）33-hjyn2012-11]；重庆市科委项目（No.cstc2016shmszx130001）；
重庆市卫生局重点项目（No.2016ZDXM014）
doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2016.12.016·文献综述·
因包含18个外显子，全长约200 kb ，主要在肝脏线粒体内膜表达，编码的Citrin 蛋白是一种线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体
（aspartate/glutamate carrier ，AGC ）蛋白，含675个氨基酸，相对分子质量74 000，氨基端结合Ca ++的4个EF 手型结构域和羧基端6个线粒体跨膜域是其主要的功能域[2, 14]。

SLC 25A 12基因编码的Aralar 蛋白与Citrin 蛋白具有高度同源性，发挥的功能也相似，但Aralar 蛋白主要在大脑、骨骼肌
表达
（图1）[14]。

近年来NICCD 基因型与表现型之间相关性成为研究热点。

有报道指出，血氨基酸异常与SLC 25A 13基因突变并非完全等同关系，部分有基因突变的患儿未检测到氨基酸异常，同时极个别具有典型氨基酸异常的患儿未检测出基因突变[15]。

血氨基酸异常程度在NICCD 确诊组（含2个等位基因突变）与SLC 25A 13突变基因携带组（仅1个等位基因突变）之间有显著差异，NICCD 确诊组的氨基酸升高更明显，不同基因突变类型之间血氨基酸水平有无差异尚待进一步研究。

SLC 25A 13基因突变类型分布有明显的种族差异，但在不同性别、年龄的患儿之间无明显差异[16]，SLC 25A 13基因突变与胆汁淤积指标、肝脏酶学指标等一般生化指标无明显相关性[17]。

2.2 SLC 25A 13基因突变类型
自1999年至今，已报道SLC25A13基因突变型（通过查阅NCBI 、HGMD 及文献等）共80多种[8, 12, 18]，包括错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变、无义突变等（表1）。

基因突变有较大的种族差异性，日本最常
见的基因突变型是IVS 11+1G > A
（39%）[19]。

我国以c.851_854del （占58.41%）、c.1638_1660dup23（8.85%）、c.IVS 6+5G > A （8.41%）和IVS 16ins 3kb （7.52%）最常见，该4种突变型在我国南方所占比例（87.9%）大
于北方
（63.6%）[18]。

其中发生频率最高的c.851_854del 突变最早于1999年由Kobayashi 等[2]发现，该突变位于9号外显子，从第851位核苷酸开始的4个碱基（GTA T ）缺失导致第285位氨基酸由甲硫氨酸突变为终止密码子，提前终止了Citrin 蛋白的编码，该突变可导致婴儿期的NICCD ，也可致成人发病的CTLN 2，大多预后较好。

c.103A > G 、c.329-1687c.468+3865del 5692bp 、c.755-1G > C 是最新报道的新发突变，其中突变c.329-1687c.468+3865del5692bp 位于5号外显子，导致5 692个碱基对缺失，因其突变量大，普通基因检测方法不能测出，只有外周血淋巴细胞cDNA 克隆联合半定量PCR 技术可测出[20]。

2.3 发病机制
迄今Citrin 缺乏所致NICCD 及CTLN 2的发病机制尚未完全清楚，目前公认还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH ）堆积对发病起重要作用。

Citrin 蛋白主要功能是将线粒体内的天冬氨酸转运至胞质，参与尿素循环，并提供核酸、蛋白合成的材料；将胞质内的谷氨酸转运至线粒体，该过程与苹果酸穿梭相偶联，
同时调节细胞质内NADH 比例，维持胞质中氧化/还原状态的稳定性[1, 14, 21]。

Citrin 蛋白缺乏时，上述尿素循环通路受阻，蛋白质与核苷酸合成受抑制，导致高氨血症、瓜氨酸大量蓄积、低蛋白血症等；同时苹果酸穿梭受累，使NADH 大量堆积，激活枸橼酸-苹果酸穿梭系统，促进脂肪酸和脂肪合成，造成脂肪肝、高脂血症、高游离脂肪酸；并抑制糖酵解，阻碍酒精在体内的代谢。

NADH 大量堆积可抑制乳酸等还原物质的糖异生过程，导致ATP 合成不足、低血糖、高乳酸血症等；同时可抑制半乳糖代谢酶的活性，使半乳糖在体内大量堆积，导致NICCD 患儿的半乳糖血症甚至白内障。

部分半乳糖代偿性从旁路代谢，产生半乳糖醇及半乳糖酸，半乳糖醇沉积于肝脏，引起肝功能障碍，同时大量半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸通过肾脏排出体外。

因此，尿气象色谱分析检测到半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸明显升高[1, 21]。

肝源性精氨基琥珀酸合成酶（ASS ）缺乏也可致CTLN 2瓜氨酸聚集，同时导致尿液中精氨基琥珀酸升高，据报道ASS 缺乏继发于Citrin 缺乏，具体机制尚待研究[2]。

3 临床表现
NICCD 患儿多在生后数月发病，无明显性别差异，临床表现多样，以黄疸消退延迟、大便颜色浅淡及肝功损害、肝脾肿大为主要特点，部分患儿呈圆胖脸，有呕吐、拒食等喂养困难表现及生长发育迟缓，少数患儿有腹泻、水肿等表现，严重病例可出现腹水
、
A. SLC25A13基因及其主要编码区；
B. 基因及Citrin 蛋白的信息；
C. Citrin 蛋白及其主要结构域
图1 SLC25A13基因及Citrin 蛋白信息
皮下出血、低血糖痉挛。

有回顾性报道指出，NICCD 患儿较同胎龄正常婴儿出生体质量、身长更小。

大部分患儿经治疗后在1岁以内症状均可得到缓解，不到3%NICCD患者发展为肝衰竭，需行肝移植，极少数患儿死亡[22, 23]。

有报道部分患儿有长期喜食高蛋白、厌食碳水化合物的特殊饮食习惯[24]。

4 实验室检查
4.1 一般生化特点
在NICCD患儿中，不同生化指标出现异常的概率有所差异，几乎所有患儿均表现为以胆汁酸、直接胆红素、总胆红素升高为标志的肝内胆汁淤积，以及谷氨酰转氨酶、碱性磷酸酶升高为表现的酶学异常。

大部分患儿有以天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高为表现的肝功损害，尤其以天冬氨酸转氨酶升高显著，以及肝脏合成功能障碍导致的低蛋白血症。

同时其直接胆红素与总胆红素比率、胆汁酸与总胆红素比率、天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比率均升高。

部分患儿可检测到反映代谢异常的指标，如提示脂肪代谢障碍的三酰甘油及总胆固醇、低密度脂蛋白升高，以三酰甘油升高显著，提示尿素循环障碍的高氨血症、高乳酸血症，提示糖代谢障碍的低血糖以及半乳糖代谢障碍的尿半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸升高。

上述指标异常程度与肝功损害程度基本呈正比。

同时部分患儿可检测到异常升高的甲胎蛋白和血乳酸，极个别患儿有贫血表现[22, 23]。

NICCD患儿天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比率远高于胆道闭锁及特发性胆汁淤积患儿，且总蛋白、白蛋白、血糖相对更低，提示其肝脏功能和糖代谢受损更重[25]。

NICCD患儿较特发性胆汁淤积症患儿
表1 SLC25A13基因常见突变类型、氨基酸改变及比例
突变类型氨基酸改变dbSNP突变频率/% 851del854缺失p.M285fsX2868033872058.41 1638_1660dup23重复p.A554fsX570803387258.85 IVS6+5G > A剪切尚不明确更新中8.41 IVS16ins3kb插入p.A584fs585X更新中7.52 c.1399C > T错义R467X更新中 2.21
c.955C > T错义R319X更新中 1.33 IVS11 +1G > A剪切p.340-392del更新中 1.33
c.754G > A错义尚不明确更新中0.88 c.1799dupA重复p.Tyr600Terfs80338726 < 0.1 c.1910T > C错义p.Val637Ala1489621100.0004 c.1813C > T错义p.Arg605Ter80338729 < 0.1 c.1801G > T错义p.Glu601Ter80338727 < 0.1 c.1801G > A错义p.Glu601Lys80338727 < 0.1 c.1799dupA重复p.Tyr600Terfs80338726 < 0.1 c.1763G > A错义p.Arg588Gln121908532 < 0.1 c.1592G > A错义p.Gly531Asp)80338724 < 0.1 c.1434G > T错义p.Gly478 = )1461117140.002 c.1078C > T错义p.Arg360Ter80338721 < 0.1 c.1064G > A错义p.Arg355Gln3981228390.0002
c.674C > A错义p.Ser225Ter80338719 < 0.1 c.615+5G > A剪切p.A206fs212X803387170.0002
c.550C > T错义p.Arg184Ter80338716 < 0.1
c.51T > c同义p.Leu17 = 794727288 < 0.1
c.15G > A同义p.Lys5 = 80338715 < 0.1
c.2T > C错义p.Met1Thr5412764260.0054 c.1194A > G同义p.L398L更新中 < 0.1 c.1814G > A同义p.R605Q更新中 < 0.1
碱性磷酸酶、甲胎蛋白升高更为显著，凝血功能障碍、低血糖、半乳糖血症更多在NICCD中发现[22]。

NICCD一般生化改变在非NICCD黄疸患儿中均可出现，仅依靠上述指标难以鉴别诊断[25]。

4.2 血串联质谱及尿气相色谱
血串联质谱结果示瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸等多种氨基酸升高，以瓜氨酸升高最显著。

有报道指出，血氨基酸异常只出现在疾病前2个月，具有一过性[25, 26]。

不同氨基酸升高时期不同，瓜氨酸于出生后即升高，其他氨基酸之后升高[15, 22]。

串联质谱常提示游离肉碱（C2、C3）及长链酰基肉碱（C14、C16、C18:1）升高，出现在胆汁酸、胆红素升高及瓜氨酸降低之后，在丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高之前[27]。

尿气相色谱结果均示半乳糖醇明显升高[22]，且与病毒性肝炎患儿有显著性差异，限制乳糖摄入一段时间后可恢复正常。

4.3 影像学及肝活检
NICCD患儿肝脏组织病理活检发现肝细胞脂肪沉积、坏死性炎性病变、胆汁淤积、肝纤维化和铁沉着等改变[28]，提示Citrin蛋白缺陷导致肝细胞功能紊乱、胆汁淤积及脂肪沉积等，严重者可出现肝纤维化。

5 诊断
NICCD临床诊断主要依靠临床表现、生化特点，基因分析为确诊方法[8]。

DNA直接测序、PCR-RFLP 是现已发展成熟的基因分析方法，对某些新发突变或较大剪切、缺失突变，上述常规检测方法不能检出。

有报道证实，Citrin蛋白存在于外周血淋巴细胞内，SLC25A13基因突变时，Citrin蛋白缺如[29]。

用蛋白质印迹免疫分析法（Western blot）检测外周血淋巴细胞Citrin蛋白是否缺乏可补充诊断基因分析阴性的NICCD及CTLN2病例，肝组织活检也可明确诊断基因检查阴性的病例，但作为侵入性检查，临床难以广泛实施。

临床上若患儿出现黄疸消退延迟、胆汁酸及直接胆红素异常升高、肝脏酶学指标升高、肝功能损害等表现，应常规检测血乳酸及甲胎蛋白，若其异常升高，应行血串联质谱和尿气相色谱检查。

合并出现瓜氨酸异常升高为主的血氨基酸异常及尿半乳糖、半乳糖醇升高应警惕NICCD，立即行基因检测以确诊。

临床上NICCD患儿表现并不典型，生化指标异常也有一定时效性，例如3个月龄及更大的患儿血氨基酸水平可能已恢复正常[30]，仅依靠临床特征及生化改变通常难以确诊。

因此，基因检测的推广十分必要，但NICCD基因突变种类较多，检查费用昂贵，部分家长因难以承担而拒绝检查。

c.851_854del、c.1638_1660dup23、c.IVS6+5G > A和IVS16ins3kb 四种突变占我国总突变83%以上，可定向检测这四种突变以降低费用，确保基因检测施行。

6 治疗
NICCD治疗以对症为主，停止母乳喂养，改用无乳糖、富含中链脂肪酸的配方奶，同时补充多种维生素可取得较好的治疗效果。

高碳水化合物摄入会抑制糖酵解，加重糖代谢障碍。

因此减少碳水化合物的摄入，高蛋白、高脂肪饮食可有效缓解病情，添加精氨酸对高氨血症及高三酰甘油血症治疗有效，丙酮酸盐可降低 NADH/NAD+比例，减少尿素生成。

NICCD的治疗应根据患儿不同病情具体选择方案，促进黄疸消退，避免病情恶化或发展为CTLN2，对于并发肝衰竭的患儿，应积极饮食治疗为肝移植争取时间[24, 31, 32]。

近年来NICCD的研究发展迅速，临床医师对NICCD认识度普遍提升，其发病机制及诊治研究都有新的进展，但仍存在以下不足。

①尚缺乏早期筛查项目，很多NICCD患儿在病初被当做婴儿肝炎综合征、母乳性黄疸治疗，造成治疗延误。

②临床诊断主要依靠临床表现、生化特点，确诊依赖基因分析，基因检测花费昂贵，致部分NICCD患儿无法明确诊断。

③纯合突变患儿与复合杂合突变患儿之间以及不同突变类型之间临床表现有无差异性尚不明确，哪些NICCD突变基因型、诱发因素易发展为CTLN2尚不明确。

对于具有NICCD临床表现的高危儿，若能建立新生儿期筛查项目，将有助于早发现、早诊断；若明确基因型与生化特点相关性，可建立血清学标志物，为早期诊断提供思路；若清楚不同基因型对预后的影响，可筛选出较可能发展为CTLN2的病例，积极指导，加强随访，避免病情加重。

参考文献：
[1] Saheki T, Kobayashi K. Mitochondrial aspartate glutamate
carrier (citrin) deficiency as the cause of adult-onset type
II citrullinemia (CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitis
(NICCD) [J]. J Hum Genet, 2002, 47(7): 333-341.
[2] Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, et al. The gene mutated
in adult-onset type II citrullinaemia encodes a putative
mitochondrial carrier protein [J]. Nat Genet, 1999, 22(2):
159-163.
[3] Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, et al. Adult-onset type II
citrullinemia and idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin
deficiency: involvement of the aspartate glutamate carrier
for urea synthesis and maintenance of the urea cycle [J]. Mol
Genet Metab, 2004，81(Suppl 1): S20-S26.
[4] Song YZ, Hao H, Ushikai M, et al. A difficult and
complicated case study: neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency [J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za
Zhi, 2006, 8(2): 125-128.
[5] Song YZ, Li BX, Hao H, et al. Selective screening for inborn
errors of metabolism and secondary methylmalonic aciduria
in pregnancy at high risk district of neural tube defects: a
human metabolome study by GC-MS in China [J]. Clin
Biochem, 2008, 41(7-8): 616-620.
[6] Kobayashi K，Ushikai M，Song YZ，et al. Overview of
citrin deficiency: SLC25A13 mutations and the frequency [J].
J Appl Clin Pediatr，2008，23(20):1553-1557.
[7] Zhang ZH, Yang ZG, Chen FP, et al. Screening for five
prevalent mutations of SLC25A13 gene in Guangdong, China:
a molecular epidemiologic survey of citrin deficiency [J].
Tohoku J Exp Med, 2014, 233(4): 275-281.
[8] Song YZ，Li BX，Chen FP，et al. Neonatal intrahepatic
cholestasis caused by citrin deficiency: clinical and laboratory
investigation of 13 subjects in mainland of China [J]. Dig
Liver Dis, 2009, 41(9): 683-689.
[9] Ko JS，Song JH，Park SS，et al. Neonatal intrahepatic
cholestasis caused by citrin deficiency in Korean infants [J]. J
Korean Med Sci, 2007, 22(6): 952-956.
[10] Fiermonte G，Parisi G，Martinelli D，et al. A new caucasian
case of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin
deficiency (NICCD): a clinical，molecular，and functional
study [J]. Mol Genet Metab, 2011, 104(4): 501-506. [11] Tabata A, Sheng JS, Ushikai M, et al. Identification of 13
novel mutations including a retrotransposal insertion in
SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in
patients with citrin deficiency [J]. J Hum Genet, 2008, 53(6):
534-545.
[12] Chen R，Wang XH，Fu HY，et al. Different regional
distribution of SLC25A13 mutations in Chinese patients with
neonatal intrahepatic cholestasis [J]. World J Gastroenterol，
2013, 19(28): 4545-4551.
[13] Sinasac DS，Crackower MA，Lee JR，et al. Genomic
structure of the adult-onset type II citrullinemia gene,
SLC25A13, and cloning and expression of its mouse
homologue [J]. Genomics, 1999, 62(2): 289-292.
[14] Palmieri L, Pardo B, Lasorsa FM, et al. Citrin and aralar1
are Ca++-stimulated aspartate/glutamate transporters in
mitochondria [J]. EMBO J, 2001, 20(18): 5060-5069. [15] Fu HY, Zhang SR, Wang XH, et al. The mutation spectrum
of the SLC25A13 gene in Chinese infants with intrahepatic
cholestasis and aminoacidemia [J]. J Gastroenterol，2011,
46(4): 510-518.[16] 卢春婷，李佳萦，冯烈，等. Citrin缺陷导致的新生儿肝
内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相
关性研究 [J]. 中国病理生理杂志, 2014, 30 (5): 859-863. [17] 赵新景, 宋元宗. NICCD患儿SLC25A13基因型与生化
表型, 以及血清铜蓝蛋白水平与其他生化改变的相关性
研究 [D]. 暨南大学, 2013.
[18] Song YZ, Zhang ZH, Lin WX, et al. SLC25A13 gene analysis
in citrin deficiency: sixteen novel mutations in east Asian
patients，and the mutation distribution in a large pediatric
cohort in China [J]. PLoS One, 2013, 8(9): e74544.
[19] Yeh JN，Jeng YM，Chen HL，et al. Hepatic steatosis and
neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency
(NICCD) in Taiwanese infants [J]. J Pediatr, 2006, 148(5):
642-646.
[20] Zheng QQ, Zhang ZH, Zeng HS, et al. Identification of a
large SLC25A13 deletion via sophisticated molecular analyses
using peripheral blood lymphocytes in an infant with neonatal
intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD):
a clinical and molecular study [J]. Biomed Res Int, 2016,
2016: 4124263.
[21] Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, et al. Pathogenesis
and pathophysiology of citrin (a mitochondrial aspartate
glutamate carrier) deficiency [J]. Metab Brain Dis, 2002,
17(4): 335-346.
[22] Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, et al. Clinical pictures of
75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by
citrin deficiency (NICCD) [J]. J Inherit Metab Dis, 2007,
30(2): 139-144.
[23] Zhang ZH，Lin WX，Deng M，et al. Clinical, molecular
and functional investigation on an infant with neonatal
intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)
[J]. PLoS One, 2014, 9(2): e89267.
[24] Dimmock D，Kobayashi K，Iijima M，et al. Citrin
deficiency: a novel cause of failure to thrive that responds to
a high-protein, low-carbohydrate diet [J]. Pediatrics, 2007,
119(3): e773-e777.
[25] Wang JS，Wang XH，Zheng YJ，et al. Biochemical
characteristics of neonatal cholestasis induced by citrin
deficiency [J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(39): 5601-
5607.
[26] Chew HB，Ngu LH，Zabedah MY，et al. Neonatal
intrahepatic cholestasis associated with citrin deficiency
(NICCD): a case series of 11 Malaysian patients [J]. J Inherit
Metab Dis, 2010, 33(Suppl 3): S489-S495.
[27] Lee NC, Chien YH, Kobayashi K, et al. Time course of
acylcarnitine elevation in neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency [J]. J Inherit Metab Dis, 2006,
29(4): 551-555.
（下转第955页）
延至骨髓。

儿童急性骨髓炎的病程常伴有菌血症和脓毒症，抗生素使用前常规进行血培养选用敏感的抗生素，之后根据药敏结果调整用药。

利福平对金黄色葡萄球菌有较高活性，但容易产生耐药性。

其次亚胺培南/西司他丁、氨基糖苷类抗菌药物，第一代、二代、三代头孢菌素对金黄色葡萄球菌有一定的抗菌活性，但随着临床使用时间延长，抗菌活性逐渐降低。

因此要选用耐酶青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗菌药物及喹诺酮类药物联合应用。

可用耐酶青霉素加第一代、第二代头孢菌素；耐酶青霉素加硫酸阿米卡星、氧氟沙星；或选用亚胺培南/西司他丁及第四代头孢菌素，如为耐甲氧西林金葡菌（MARS）菌株，则可选用万古霉素。

同时积极给予输血、白蛋白等对症及支持疗法，方能取得满意的效果。

炎症指标，血常规、CRP、ESR 等特异度及敏感度不高，但可以作为评估病情变化及是否继续应用抗生素的指标。

本组3例患儿发病部位主要为股骨、肱骨，病初炎症指标均有明显异常，有2例培养出金黄色葡萄球菌，根据药敏结果给予敏感抗生素，治疗效果好。

本病预后与是否早期诊断与及时治疗密切相关，常见的后遗症有肢体短缩畸形、成角畸形、病理性骨折、病理性髋关节脱位、骨骺发育障碍等。

本组3例患儿均得到及时诊断和治疗，后期随访12~20个月均无后遗症出现。

综上所述，婴儿急性骨髓炎发病早期易与普通感染相混淆，应及时从临床表现、体格检查及辅助检查注意本病，积极联合应用抗生素，及时作血培养，选择合适的影像学检查方法，早期确诊，避免病情进展。

[吉林大学第一医院（吉林长春 130021）李婷婷 崔 拓
朴美英 李 威 牟丹丹 宋丽君]
（本文编辑：梁 华）
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[28] Kimura A, Kage M, Nagata I, et al. Histological findings in
the livers of patients with neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency [J]. Hepatol Res, 2010, 40(4):
295-303.
[29] Tokuhara D，Iijima M，Tamamori A，et al. Novel
diagnostic approach to citrin deficiency: analysis of citrin
protein in lymphocytes [J]. Mol Genet Metab, 2007, 90(1):
30-36.
[30] Hutchin T, Preece MA, Hendriksz C, et al. Neonatal
intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)
as a cause of liver disease in infants in the UK [J]. J Inherit
Metab Dis, 2009, 32(Suppl 1): S151-S155.
[31] Saheki T，Kobayashi K，Terashi M，et al. Reduced
carbohydrate intake in citrin-deficient subjects [J]. J Inherit
Metab Dis, 2008, 31(3): 386-394.
[32] Saheki T，Inoue K，Tushima A，et al. Citrin deficiency
and current treatment concepts [J]. Mol Genet Metab, 2010,
100(Suppl 1): S59-S64.
（收稿日期： 2016-06-07）
（本文编辑：蔡虹蔚）。