Cell：肠道菌对轮状病毒感染的防治

Cell：肠道菌对轮状病毒感染的防治导读
10⽉10⽇，《Cell》刊发了题为《Segmented Filamentous Bacteria Prevent and Cure Rotavirus Infection（分段丝状细菌对轮状病毒感染的预防和治疗）》的新研究，指明⼀种叫做分段丝状细菌的肠道菌在轮状病毒感染中扮演着重要⾓⾊，并解释了轮状病毒在某些⼈群中引发严重致死性疾病的分⼦机制，或有助于开发轮状病毒感染的治疗和预防性新策略。

该研究的主要发现包括：
1. 某些⼩⿏群体对轮状病毒感染能产⽣⾃发抗性；
2. 粪便微⽣物移植可以转移对轮状病毒感染的这种抗性；
3. 抗性源于分段丝状细菌，它介导了对轮状病毒感染的保护作⽤；
4. 分段丝状细菌能够增加上⽪细胞周转，从⽽起到阻碍轮状病毒感染及相关腹泻的作⽤。

研究名称：S e g m e nt e d F i l a m e nt ous B a c t e r i a P r e v e nt a nd Cur e
R ot a v i r us I nfe c t i on
期刊：Cell
发表时间：2019年10⽉10⽇
IF：36.216
doi:10.1016/j.cell.2019.09.02
⽇前，美国佐治亚州⽴⼤学Andrew T. Gewirtz课题组在10⽉10⽇的《Cell》上发表了题为《Segmented Filamentous Bacteria Prevent and Cure Rotavirus Infection（分段丝状细菌对轮状病毒感染的预防和治疗）》⼀⽂，指明肠道菌群能够对轮状病毒感染及相关腹泻起到保护作⽤，且这种作⽤独⽴于免疫细胞；通过移植富含分段丝状细菌（Segmented Filamentous Bacteria,sfb）的肠道微⽣物群甚⾄能够让⼩⿏达到“百毒不侵”的状态，对多种肠道病毒产⽣抗性。

意外的发现
说起来，这⼀研究结果完全是偶然所得。

某些⼩⿏天然地对轮状病毒感染拥有完全的抵抗⼒（即
研究⼈员在培育Rag1-KO型⼩⿏时，发现某些⼩⿏天然地对轮状病毒感染拥有完全的抵抗⼒（即GSU-RAG⼩⿏）；⽽其他Rag1-KO⼩⿏由于患有严重的免疫缺陷，⼀旦被轮状病毒感染，都发展成了慢性轮状病毒感染，且患病情况与饲养⽅法⽆关（即JAX-RAG⼩⿏）。

研究⼈员推测，可能是某些微⽣物群赋予了GSU-RAG⼩⿏这种独特的抵抗⼒；并在随后的粪菌移植试
接受了来⾃GSU-RAG⼩⿏的粪菌微⽣物后的幼⿏，在轮状病毒感染后腹验中验证了这⼀猜想——接受了来⾃GSU-RAG⼩⿏的粪菌微⽣物后的幼⿏，在轮状病毒感染后腹泻时间从7天缩短到2天或4天。

微⽣物传递能够保护免疫缺陷⼩⿏不受轮状病毒感染。

图G-H为粪菌移植后，幼⿏在被轮状病毒感染前6天和1天时的腹泻发⽣率，图I为接种后5周的轮状病毒抗原荧光镜检结果
值得注意的是，这种保护作⽤与年龄有⼀定的关系。

将GSU-RAG⼩⿏的的肠道微⽣物移植到具有完善免疫系统的野⽣（WT）成年⼩⿏，然后在移植后的两天内⽤轮状病毒感染⼩⿏，⼩⿏可获得完全保护，不会被感染；但在7⽇后进⾏感染，⼩⿏只能获得部分保护。

对于3周⼤的幼⿏来说，在粪菌移植后2-7天内感染轮状病毒，都能够提供完全的保护作⽤，⽔⽽对于3周⼤的幼⿏来说，在粪菌移植后2-7天内感染轮状病毒，都能够提供完全的保护作⽤，⽔样腹泻甚⾄能够⼏乎消失。

接种后14天⾎清抗rv抗体测定结果也显⽰，没有出现轮状病毒抗体相关的轮状病毒脱落，这也进⼀步证明了未脱落轮状病毒抗原的⼩⿏从未被病毒感染。

两个⽭盾的结果
进⼀步试验中，研究⼈员探索了在T和/或B淋巴细胞的缺失的情况下，GSU-RAG菌能否保护Rag1-KO ⼩⿏免受轮状病毒感染。

结果显⽰，两种⽤GSU- RAG粪便移植的⼩⿏都能抵抗轮状病毒感染。

表明GSU-RAG粪便中的微⽣
GSU-RAG粪便中的微⽣物对轮状病毒感染的保护作⽤，是独⽴于体液免疫和细胞免疫之外的。

但在解密这种调节通路时，⼀个例外也出现了——⼩⿏的中性粒细胞数量实际上并没有随着粪菌移植⽽变化。

不仅如此，将GSU-RAG的粪便移植到JAX-RAG⼩⿏体内既不能增加IL-22的表达，也不能升⾼IL-18⽔平，及IL-18与IL-22的协同作⽤。

这种对轮状病毒的抗性并不是我们所熟知的与固有淋巴细胞（ILC）有关，甚⾄都不需换句话说，这种对轮状病毒的抗性并不是我们所熟知的与固有淋巴细胞（ILC）有关，甚⾄都不需要⼲扰素（IFN）参与。

GSU-RAG菌群可直接与病毒相互作⽤，降低感染性
难道是GSU-RAG⼩⿏的粪便能够直接作⽤于病毒，“秒杀”轮状病毒？带着这个有些“套路之外”的猜测，研究⼈员做了更多的试验。

例如，在恒河猴轮状病毒（rhesus RV ,RRV）感染性试验中；GSU-RAG⼩⿏的粪便中的微⽣物同样也展现了惊⼈的保护效果。

不⽌如此，在没有免疫细胞的条件下，GSU-RA
G⼩⿏的粪便在对重组囊性⼝炎病毒（vesicular 在没有免疫细胞的条件下，GSU-RAG⼩⿏的粪便在对重组囊性⼝炎病毒（vesicular
、甲型流感病毒（influenza A virus）同样能起到保护作⽤，具有⼴
同样能起到保护作⽤，具有⼴stomatitis virus,VSV）、甲型流感病毒（influenza A virus）
stomatitis virus,VSV）
泛的抗病病毒活性。

幕后英雄SFB菌
分段丝状细菌
通过分析，研究⼈员发现这种保护作⽤与GSU-RAG⼩⿏的肠道中⼀种叫做分段丝状细菌（segmented filamentous bacteria,SFB）的微⽣物有关，⼜称Candidatus arthromitus。

试验中共分离出了两种，SFB-G和SFB-P，前者的保护作⽤强于后者。

占到了被移植受体菌群的95%，对抗⽣素卡那霉素耐受。

GSU-RAG菌群和SFB-G对肠上⽪细胞的增殖和脱落的影响。

红⾊箭头所指为绒⽑长度，⿊⾊箭头所指为隐窝长度
它们都能直接降低肠道病毒的载量，同时，还可以通过促进上⽪细胞增殖/更替相关的基因表达，影响肠细胞的迁移和脱落，进⽽影响病毒通过率，改变宿主的病毒抗性。

并且，这种抗性还能够通过菌移植传递给受体，让受体包括肠道上⽪细胞增⽣、肠道基因表达在内的表型都和宿主变得相似。

但该研究并没有对分段丝状细菌对轮状病毒的预防机制作出阐明，尽管这种预防作⽤已经在本试验中观察到。

研究⼈员推测有两种可能，⼀是借由分段丝状细菌对轮状病毒与上⽪细胞结合的表⾯成分的抑制作⽤实现；⼆是通过类似于IL-22的机制赋予轮状病毒抗性。

但都需要进⼀步证据。

虽然该研究结果尚不能⽴即应⽤于⼈类治疗，但对于帮助理解轮状病毒感染的倾向性仍有所帮助，同时，还提供了⼀种潜在的机制来解释不同⼈群对肠道病毒感染的易感性差异，以及未来开发抑制和治疗病毒感染的新型策略。

此外，该研究还特别提到了分段丝状细菌是中国婴⼉中肠道菌群中的常见组成部分，⽽这可能是该研究还特别提到了分段丝状细菌是中国婴⼉中肠道菌群中的常见组成部分，⽽这可能是中国轮状病毒疫苗接种率不⾼、但整体疾病负担却并不严重的原因之⼀。