白细胞趋化因子2型淀粉样变性肾病一例

白细胞趋化因子2型淀粉样变性肾病一例
白琼;王松;郑丹侠;邹万忠;王悦
【期刊名称】《临床肾脏病杂志》
【年(卷),期】2019(019)004
【总页数】4页(P300-303)
【关键词】肾脏;淀粉样变性;白细胞趋化因子2
【作者】白琼;王松;郑丹侠;邹万忠;王悦
【作者单位】100191北京,北京大学第三医院肾内科;100191北京,北京大学第三
医院肾内科;100191北京,北京大学第三医院肾内科;北京大学医学部病理学
系;100191北京,北京大学第三医院肾内科
【正文语种】中文
病例资料
患者，男，67岁，内蒙古籍，主因“发现血肌酐进行性升高7个月”于2016年10月24日入院。

入院前7个月患者体检发现血肌酐升高，为143 μmol/L，当地医院予海昆肾喜胶囊0.44 g，3次/日，复方α酮酸片4片，3次/日治疗。

入院前4个月外院复查血肌酐148.6 μmol/L。

入院前2周血肌酐升高至194.3 μmol/L，尿常规：比重1.020，潜血、蛋白、葡萄糖均阴性，血常规未见异常。

入院前1周于北京大学第三医院门诊查血肌酐183 μmol/L，尿素11.7 mmol/L，血常规、尿常规大致正常，腹部超声示双肾形态、大小均正常。

病程中患者无水肿、少尿、肉
眼血尿，无发热、皮疹、关节痛，无骨痛、腹痛、腹泻、纳差等。

既往否认高血压、糖尿病、冠心病等。

无淀粉样变性家族史。

入院查体: 身高171 cm，体质量80 kg，体质量指数27.4 kg/m2 ，生命体征平稳，血压132 /81 mmHg。

神志清楚，精神可，全身浅表淋巴结无肿大。

双肺呼
吸音清晰，未闻及干湿啰音。

心率70次/min，心律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。

腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。

双下肢轻度可凹性水肿。

辅助检查：血常规未见异常。

尿常规：尿蛋白、潜血、葡萄糖均阴性，尿比重
1.021。

24 h尿蛋白定量0.098～0.171 g，尿总蛋白/肌酐比值为 125.3
mg/g.Cr(参考值<200 mg/g)，尿微量白蛋白/肌酐比值为16.2 mg/g.Cr(参考值
≤30 mg/g)。

尿钠169 mmol/L升高，尿β2微球蛋白1.74 mg/L(参考值≤0.3 mg/L)升高，尿N-乙酰-β-D -氨基葡萄糖苷酶/肌酐比值为11.3 U/g.Cr升高。

血白蛋白41 g/L，血肌酐183 μmol/L，尿素11.7 mmol/L，估算肾小球滤过率(eGFR)32 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

血全段甲状旁腺素(iPTH)56.01 ng/L。

血清免疫球蛋白固定电泳未见单克隆带。

抗核抗体、抗ENA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体均阴性。

免疫球蛋白、补体、C反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子未见异常。

腹部超声示双肾形态、大小均正常。

心电图大致正常，超声心动图：左房略大，三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减退，左室射血分数62%。

全身骨扫描未见明显代谢活跃病灶。

肾活检病理结果，(1)光学显微镜：可见36个肾小球，系膜基质轻-中度弥漫性增生，局灶节段性重度加重，系膜区特殊蛋白沉积，刚果红染色阳性(图1)。

肾小管
上皮空泡及颗粒变性，部分小管上皮刷毛缘脱落，管腔扩张，灶状萎缩。

肾小管、肾间质和小动脉管壁均可见淀粉样蛋白沉积(图2)，偏振光下呈现苹果绿双折光现
象(图3)。

(2)免疫组化：IgG(-)、IgA(-)、IgM(-)、κ(-)、λ(-)、AA(-)、纤维蛋白
原(-)、载脂蛋白A1/A2(-)、溶菌酶(-)、白细胞趋化因子2(LECT2)(++)，分布于
肾小球、肾小动脉壁及肾间质(图4)。

(3)电子显微镜：肾小球基底膜增厚，系膜基质增生，系膜区和基底膜见直径8～10 nm、排列紊乱的纤维样物质(图5)，上皮细胞足突弥漫融合，未见电子致密物。

肾小管基底膜、肾间质和小动脉也见淀粉样纤维沉积(图6)。

诊断：白细胞趋化因子2(LECT2)型淀粉样变性肾病。

图1 刚果红染色(×200)，箭头所示肾小球系膜区淀粉样蛋白沉积，刚果红染色阳性
图2 刚果红染色(×200)，肾间质(黑色箭头)、肾小管(蓝色箭头)、小动脉管壁(红色箭头)均可见淀粉样蛋白沉积，刚果红染色阳性
图3 偏振光下肾小管淀粉样蛋白呈现苹果绿双折光现象(×200)，蓝色箭头所示
图4 免疫组化染色(×200)，白细胞趋化因子2(LECT2)(++)，分布于肾小球系膜区(黄色箭头)、肾间质(黑色箭头)、肾小管(蓝色箭头)
图5 电子显微镜(×25 000)，肾小球系膜区(黄色箭头)和基底膜(绿色箭头)可见直径8～10 nm、排列紊乱的纤维样物质沉积
图6 电子显微镜，肾小管基底膜(蓝色箭头)、肾间质(黑色箭头)和小动脉(红色箭头)可见直径8～10 nm、排列紊乱的纤维样物沉积
讨论
淀粉样变性病是一组由于某种蛋白质发生构象改变，沉积于细胞外间隙，使组织结构破坏导致器官功能障碍并逐渐进展的疾病[1]。

淀粉样变性病的诊断依赖于活检组织的病理学检查，其特征性病理表现为刚果红染色阳性、偏振光下呈现苹果绿双折光现象。

其中肾是淀粉样变最常见和早期受累的器官之一，临床上一般表现为肾功能不全和(或)肾病综合征。

由于不同类型的病因和发病机制不同，决定了其治疗方案和预后也存在不同，因此，淀粉样变性病的诊断还必须做出正确的分型。

淀粉样蛋白可以来源于不同的前体蛋白，其分类和命名主要根据致病的前体蛋白，目前已知的淀粉样变前体蛋白已超过30种，主要分为：(1)免疫球蛋白轻链型(light
chain，AL)，在我国约90%为该型[2]；(2)AA型，继发于慢性炎症，如结核、慢性化脓性疾病、类风湿关节炎和地中海热；(3)其他，如来自纤维蛋白原、溶菌酶、载脂蛋白A、转甲状腺素蛋白等。

白细胞趋化因子2型淀粉样变性病(leukocyte chemotactic factor 2-associated amyloidosis，ALECT2)是近年来新认识的一种淀粉样变，2008年Benson等[3]
利用反相高效液相色谱的方法对肾淀粉样纤维丝进行分型，发现了ALECT2。

2010年Larsen等[4]利用串联质谱对31 例分型未明确的肾淀粉样变性病标本进
行分析，7例患者确诊为ALECT2，发病率在淀粉样变性病中排第三(AL 86.3%，AA 7.0%，ALECT2 2.5%，ATTR 1.4%)。

2012年Sethi等[5]对127例肾淀粉样变性病进行激光显微切割和质谱分析，发现26例(20.4%)ALECT2患者，构成比
占肾淀粉样变性病的第二位。

但目前绝大多数报道的ALECT2病例来自美国西南部，大多数患者为西班牙裔，其他还包括印第安人和中东起源，我国报道罕见。

我国第1例为北京大学第一医院报道，该患者以蛋白尿为主要表现，但血肌酐在正
常范围内，肾活检病理检查发现肾小球、肾间质和肾小动脉壁均有淀粉样变蛋白沉积，免疫组织化学和免疫电子显微镜均证实为LECT2阳性。

同时，发现肾小球有
以IgA为主的免疫复合物沉积，不除外合并IgA肾病[6]。

ALECT2肾活检病理检查，可见淀粉样变蛋白沉积于肾各个部位，包括肾小球、肾间质和肾动脉壁等，以肾小球系膜区和肾间质为著，刚果红染色呈强阳性。

电子显微镜可见紊乱无序的纤维结构(直径约10 nm)在肾小球系膜区、内皮下、肾间质、肾动脉管壁弥漫分布[7]。

ALECT2的诊断主要依靠对肾组织沉积的淀粉样物质进
行质谱分析或免疫组化检测LECT2表达。

Larson等[8]对524例45岁以上尸检肾脏组织进行刚果红染色和LECT2免疫组化染色；ALECT2主要累及肾，所有病例
均有肾间质表达LECT2；其他常见的受累脏器有肝脏、脾脏、肺泡和肾上腺。

脑、心肌、脂肪组织和胰腺受累较少见。

ALECT2多见于中、老年人，临床表现为不同程度的蛋白尿和急、慢性肾功能不全。

其发病年龄范围为58～84岁，平均年龄68岁，男女比例相当，所有病例均无淀
粉样变的家族史。

Said等[9]分析了72例ALECT2患者，发现蛋白尿并不明显，
甚至有近1/3的患者无蛋白尿，此外肾病综合征和血尿更少见。

Larsen等[10]研
究发现40%的ALECT2患者并没有蛋白尿，这种低水平蛋白尿或无蛋白尿可能是
由于缺乏肾小球受累。

Said等[9]平均随访了26个月，有1/3的ALECT2患者肾
功能稳定，有1/3的患者进展为终末期肾病，仅有4例死亡。

ALECT2患者的生
存是优于免疫球蛋白轻链型(AL)淀粉样变性的，主要是由于该淀粉样变性心脏受累少见。

本文报道的患者为老年男性，以肾功能不全为主要表现，无血尿、蛋白尿，血清中无单克隆免疫球蛋白。

肾活检病理检查发现肾小球、肾间质和肾小动脉壁均有淀粉样变蛋白沉积，肾脏淀粉样变性诊断明确；而常规免疫组织化学检测IgG、IgA、IgM、κ、λ、AA均阴性，可除外常见的AL、AA型淀粉样变性肾病，故需考虑其他类型的淀粉样变性，进一步免疫组织化学染色发现纤维蛋白原、载脂蛋白
A1/A2、溶菌酶为阴性、白细胞趋化因子2(LECT2)阳性。

目前尚无ALECT2的有
效治疗，主要治疗包括定期监测肾功能和控制血压；如进展为终末期肾病，需行肾脏替代治疗。

本例患者给予降压治疗，定期监测肾功能变化。

出院3、6个月随访，血肌酐较住院时无明显变化，病情尚稳定。

LECT2最初是从植物凝集素激活人T细胞白血病细胞中分离出来的。

编码人LECT2的基因位于5q31.1-q32，包含4个外显子和3个内含子[11]。

LECT2 主
要由肝细胞分泌，是中性粒细胞的趋化因子，是软骨细胞和成骨细胞的一种生长因子。

ALECT2的发病机制目前尚不明确，ALECT2患者的血液中并未发现LECT2
的水平增加，也没有发现明确的LECT2突变导致错误折叠引起淀粉样变。

本文报道中国人的典型ALECT2患者1例，ALECT2病例多见于西班牙裔患者，
在北美并不少见，但在我国报道罕见。

本例患者给予我们的提示，对于常规AL(κ、λ)和AA染色阴性的肾淀粉样变性病患者，尤其临床上以肾功能异常为主、病理上肾间质、肾小管、肾血管淀粉样蛋白广泛沉积的患者，有必要增加LECT2的染色
检查以免漏诊。

此外，由于不明原因肾功能不全，但尿检验正常，并不是常见肾活检指证，有可能会造成此病漏诊。

参考文献
【相关文献】
[1] Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis[J]. N Engl J
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[3] Benson MD, James S, Scott K, et al. Leukocyte chemotactic factor 2: a novel renal amyloid protein[J]. Kidney Int,2008,74(2):218-222.
[4] Larsen CP, Walker PD, Weiss DT, et al. Prevalence and morphology of leukocyte chemotactic factor 2-associated amyloid in renal biopsies[J]. Kidney Int,2010,77(9):816-819.
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[10]Larsen CP,Kossmann RJ, Beggs ML, et al. Clinical,morphologic, and genetic features of renal leukocytechemotactic factor 2 amyloidosis[J]. Kidney Int,2014,86(2):378-382. [11]Jiménez-Zepeda VH, Leung N. ALECT2 amyloidosis: a new type of systemic amyloid highly prevalent in the Hispanic population[J]. Rev Invest Clin,2014,66(3):269-273.。