罗格列酮对脓毒症凝血功能障碍的临床疗效

罗格列酮对脓毒症凝血功能障碍的临床疗效
江峰;罗卿
【摘要】目的探讨罗格列酮控制炎性反应,辅助治疗严重脓毒症凝血功能障碍的临床效果.方法收治的严重脓毒症凝血功能障碍患者47例使用计算机根据住院号尾数分为试验组(n=22)和对照组(n=25),2组均予以严重脓毒症的常规治疗,试验组在此基础上加用小剂量罗格列酮(4 mg/d).比较2组治疗7 d的降钙素原(PCT)、血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)指标,评估2组患者的7 d治疗效果.结果治疗7 d时,2组患者的炎性反应均得到控制,凝血功能障碍均好转,其中试验组患者的PCT水平以及APTT、PT时间明显下降,PLT明显升高(P<0.05);2组患者的28 d病死率比较差异无统计学意义(P>0.05).结论应用罗格列酮可改善严重脓毒症患者的凝血功能损伤,控制其炎性反应,但是并未降低患者28 d病死率.
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2018(040)017
【总页数】3页(P2668-2670)
【关键词】罗格列酮;脓毒症;凝血功能障碍
【作者】江峰;罗卿
【作者单位】610041 成都市,三六三医院;610041 成都市,三六三医院
【正文语种】中文
【中图分类】R973.2
脓毒症时炎性因子大量释放，极易导致机体出现全身性炎性反应综合征(SIRS)，若在早期控制不及时，会出现多脏器功能障碍综合征(MODS)。

脓毒症在全世界范围的病死率依然很高，尽管近年来已经提出多种治疗方案，脓毒症依然是世界性难题。

尤其是当脓毒症合并器官功能障碍时，病死率会增加至单纯脓毒症的2倍，耗费
大量医疗资源。

凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程，其通常表现为脏器血管壁的损伤，影响脏器功能[1]。

急性脓毒症时的凝血功能障碍(the coagulopathy of acute sepsis，CAS)可能表现为微血管纤维蛋白沉积，也可能表现为明显的血
栓栓塞疾病，甚至会发展至弥散性血管内凝血(DIC)，决定了脓毒症的发生发展及
预后[2]。

2016年新版的脓毒症与脓毒性休克国际处理指南中指出，对于脓毒症患者,使用基于规范流程的血糖管理方案，在2次血糖>180 mg/dl时，启用胰岛素
治疗。

目标是血糖上限≤180 mg/dl，而不是≤110 mg/dl[3]，但是由于部分患者的血糖浓度应用胰岛素控制不满意，仍旧不能很好的达到指南中推荐的血糖浓度。

研究表明，罗格列酮不但可以控制高血糖，同时可控制脓毒症时的炎性反应，可改善脓毒症凝血功能障碍[4]。

本文旨在研究罗格列酮对严重脓毒症凝血功能障碍的
疗效，从而指导其治疗。

1 资料与方法
1.1 一般资料选择我院急诊科2012年2月至2016年12月收治的严重脓毒症凝
血功能障碍的患者53例，剔除数据资料不全以及非脓毒症原因死亡者6例，共有47例患者纳入本研究，其原发病分别为肺部感染(27例)、腹腔感染(6例)、急性
胰腺炎(6例)、胸腔感染(6例)、血行感染(2例)。

使用计算机根据住院号尾数分为
试验组(n=22)和对照组(n=25)。

2组患者性别、年龄、入组时血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ评分)、降钙素原(PCT)、SOFA(ESICM标准)[5]评分差异无统计学意
义(P>0.05)，具有可比性。

本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，研究前均由患者或家属签署知情同意书。

见表1。

表1 2组患者一般情况比较项目试验组(n=22)对照组(n=25)t(χ2)值P值年龄(岁)63.4±15.361.6±16.4-0.1320.89性别(例,男/
女)13/915/100.0040.94PCT(μg/L)16.5±5.816.3±7.20.070.95PT(s)27.6±11.73 1.5±11.3-1.0680.29APTT(s)45.4±9.145.7±10.9-
0.1210.90PLT(×109/L)96.6±68.2105.9±67.7-0.4680.64APACHEⅡ评分
(分)36.9±14.339.1±16.21.370.24SOFA评分(分)22.7±8.424.4±9.61.440.16
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准：所有入选患者均符合SEPSIS 3.0严重脓毒症诊断标准(2016年标准，患者具有感染的症状，且SOFA评分≥2分)[6]，且伴有凝血功能障碍(PLT、APTT、PT指标一项或者多项的异常)。

1.2.2 排除标准：①原有慢性血液病患者；②并发有严重免疫功能障碍的患者或肿瘤近期行化疗治疗或使用免疫抑制剂的患者；③<18岁的患者；④严重心力衰竭
患者。

1.3 方法 2组患者都给予原发病的治疗，并且每日进行SOFA评分，评估病情的进展情况，同时积极应用抗生素控制感染、胰岛素控制血糖以及营养支持等。

试验组患者在此基础上加用罗格列酮，剂量为4 mg/d，疗程为7 d。

研究期间试验组出现以下情况需要终止罗格列酮治疗：(1)患者的凝血功能指标(凝血酶原时间PT、
活化部分凝血活酶时间APTT、血小板PLT)恢复至正常范围或者恢复到严重脓毒症前的基础值时；(2)严重的不良反应患者不能耐受。

1.4 观察指标 2组均于治疗前和开始治疗的7 d内，静脉抽血化验患者的PLT、APTT、PT等凝血功能指标及PCT炎症指标，并将患者7 d的上述指标进行比较，监测患者的生命体征，同时进行A PACHEⅡ评分，进行记录。

随访经过诊治的所
有患者记录,统计患者确诊后28 d的病死率，其中将非因脓毒症死亡的病例及失访病例按统计学要求视为删除处理。

1.5 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件。

符合正态分布的连续性变量结果用表示，符合正态分布的连续性变量采用t检验，不符合正态分布的变量采用秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher确切检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 2组治疗后凝血功能指标比较 2组患者凝血功能均得到不同程度的恢复，治疗组患者凝血功能的恢复优于对照组，PCT下降优于对照组，差异有统计学意义
(P<0.05)。

见表2。

表2 2组治疗后凝血功能及炎性反应比较项目试验组(n=22)对照组(n=25)t值P
值PCT(μg/L)6.1±2.98.8±3.32.4130.027PT(s)14.8±5.219.3±7.9-
2.3500.024APTT(s)30.9±5.036.6±8.9-
2.660.011PLT(×109/L)205.8±7
3.4163.7±82.52.6840.017
2.2 2组患者28 d病死率比较试验组22例患者中死亡8例，存活14例，病死率为36.4%(8/22)，对照组患者25例患者中死亡11例，存活14例，病死率为44.0%(11/25)，对照组患者的病死率高于试验组，但差异无统计学意义
(χ2=0.283，P=0.595)。

3 讨论
目前已证实凝血功能障碍在脓毒症中普遍存在，且扮演了关键性角色。

国内一项病例资料显示，凝血功能紊乱的病因中，脓毒症占73.8%[7]。

所以凝血功能障碍与
疾病的严重程度和脓毒症患者的病死率息息相关[8,9] ，在脓毒症病情的进展中起
着重要作用，导致脓毒症合并凝血功能障碍的患者预后不良。

由于脓毒症的特点是失控的炎性反应，脓毒症时机体会释放大量的炎性介质及某些细胞因子如[肿瘤坏
死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]，从而激活体内的外源性凝血途径，导致了机
体异常凝血状态。

凝血系统激活、抗凝系统抑制及纤溶异常是脓毒症是导致CAS
的主要途径。

由于患者的纤溶系统及生理性凝血系统均受到了抑制，机体处于高凝状态，进一步发展至凝血酶及纤溶蛋白形成，导致微血栓广泛形成，从而造成微循环障碍，使病情加重[10]。

脓毒症患者CAS时可能表现为全身凝血系统活化，最
终导致血小板及凝血因子的消耗，导致DIC[11]。

严重脓毒症常伴有器官功能障碍，在临床中常见的有肝功能、肾功能、凝血功能等。

严重脓毒症时的肝功能障碍也会损伤机体的凝血功能。

肝功能障碍时，不但参与凝血的蛋白合成减少，而且相关活性因子，酶抑制剂复合物的清除也减少。

同时患者体内的血小板质量受损、计数减少，发生纤溶亢进，从而导致快速血管内凝血。

而且研究已证实脓毒症时的细菌可导致血小板的黏附、聚集，还可诱导血小板膜损伤，造成血小板破裂，造成脓毒症患者血小板减少[12]。

研究表明，在ICU患者中血
小板减少提示脓毒症病情严重且预后较差[13]。

目前对于脓毒症CAS的患者临床的处理办法包括合理应用抗生素控制感染，胰岛
素控制血糖以及足够的液体和营养支持，此外还有以下辅助治疗CAS的药物，如
血必净注射液，乌司他丁注射液，同时还有中医的治疗方案，如益气扶正、化瘀解毒法、补气养阴活血法等。

虽然脓毒症凝血功能障碍得到了一定程度的改善，但是我们仍需要探索更多临床容易获得，价格低廉且疗效好的治疗方案。

李强等[14]采用罗格列酮辅助治疗脓毒症肺损伤的患者，发现罗格列酮辅助治疗能够显著降低 HMGB1、TNF-α 水平及Th1/Th2比值，从而实现其抗炎作用。

此外，关于动物实验的研究也指出，罗格列酮能够改善脓毒症大鼠CAS[4]。

临床工作中
应用 4 mg/d 的罗格列酮对严重脓毒症凝血功能损伤的患者效果良好，应用7 d 后，2组患者的炎性反应均得到控制，静脉血PCT的浓度下降明显，凝血功能障
碍均好转，PT、APTT明显缩短，PLT明显上升，且试验组患者凝血功能恢复的情况以及炎性反应的控制均优于对照组(P<0.05)，2组患者的28 d病死率分别为
36.4%及44.0%，但差异无统计学意义(P>0.05)。

罗格列酮属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，可增加脂联素基因表达及血液中脂联素的浓度。

脂联素(adiponectin，APN)为内源性活性蛋白，主要由脂肪组织特异性
分泌，是重要的免疫反应负性调节因子，具有保护心血管系统、抑制炎性因子释放，同时可改善胰岛素抵抗及调节脂代谢等功能[15]。

罗格列酮可通过与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ结合，使其发生空间构象改变，脱离辅抑制因子并结合
辅激活因子，再通过与相应靶基因启动子上的聚对苯二甲酰对苯二胺(PPAE)结合，激活靶基因转录，启动细胞内级联信号途径发挥其作用。

PPARγ 活化后可以通过
调控NF-κβ和 AP-1 信号转导通路，在转录水平抑制TNF-α、 IL-6等炎性因子
的转录而发挥抗炎作用[16]。

我国学者采用PPAR-γ选择性激动剂处理脓毒症CAS大鼠，结果发现罗格列酮能够减轻脓毒症大鼠CAS；PPAR-γ/NF-κB转导通路确实在脓毒症所致的CAS中有一定的作用[17]。

PCT是监测脓毒症和炎症引起的多器官功能障碍的可靠指标。

当体内炎症感染时，刺激机体产生PCT。

PCT作为急性指标，不仅可用于鉴别诊断，而且是监控炎症
活动的参数。

PCT的检测在临床中便利且容易获得，而且适合每日检测和特别病
例中的短间隔检测，如每8～12小时。

在严重脓毒症和(或)MODS，PCT升高的
程度是炎症活动的反映。

PCT 相比较于其他炎症指标，如C-反应蛋白等来说，严
重的感染可导致PCT浓度显著升高(>10 μg/L)，而脓毒症或者轻微的感染可引起PCT浓度的中度升高，而C-反应蛋白在中度感染中即可显现出最大浓度，特异性
低于PCT[18]。

CAS在脓毒症的病程中影响重大，其引起的血管内皮损伤会导致微血栓形成，严
重者可引起器官功能障碍，导致患者的死亡，我们的研究只是初步证明了罗格列酮有助于脓毒症患者CAS的恢复，为脓毒症CAS的治疗提供新的药物方案，但由于纳入研究的样本量较少，我们期待更多大规模的随机对照试验。

参考文献
【相关文献】
1 Opal SM.The nexus between systemic inflammation and disordered coagulation in sepsis.J Endotoxin Res,2014,10:125-129.
2 Simmons J,Pittet JF.The coagulopathy of acute sepsis.Curr Opin Anaesthesiol,2015，28:227-236.
3 Rhodes A,Evans LE,Alhazzani W,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of sepsis and septic shock:2016.Intensive Care Med,2017,43:304-377.
4 周灵芝，康婷，高顺利.罗格列酮对脓毒症大鼠凝血功能的影响.山东医药，2015,55:26-27.
5 Singer M,Deutschman CS,Seymour CW,et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).JAMA,2016,315:801-810.
6 Vincent JL,Moreno R,Takala J,et al.The SOFA(Sepsis related Organ Failure Assessment)score to describe organ dysfunction/failure.Intensive Care Med,1996,22:707-710.
7 李根英.小儿脓毒症与凝血功能障碍的相关性分析.大家健康,2014,30:198-200.
8 Levi M,Schultz M,van der Poll T.Sepsis and thrombosis.Semin Thromb
Hemost,2013,39:559-566.
9 Iba T,Thachil J.Clinical significance of measuring plasminogen activator inhibitor-1 in sepsis.J Intensive Care,2017,5:56.
10 洪峰,俞兴群.脓毒症凝血功能障碍的中西医研究进展.中医药临床杂志,2014,6:864-867.
11 Muzaffar SN,Baronia AK,Azim A,et al.Thromboelastography for evaluation of coagulopathy in nonbleeding patients with sepsis at intensive care unit admission.Indian J Crit Care Med，2017,21:268-273.
12 李鑫,马晓春.脓毒症疗程中的抗凝治疗.中国实用内科杂志,2015,11:897-899.
13 章志丹,李鑫,马晓春.脓毒症抗凝治疗的现实与未来.中华重症医学电子杂志，2016，2：156-161.
14 李强，吴建顺，李慧.罗格列酮治疗对脓毒症肺损伤HMGB1、TNF-α 及 Th1/Th2 影响研究.中国生化药物杂志，2015,8:95-97.
15 Celinski K,Dworzanski T,Fornal R,et parison of anti-inflammatory properties of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists rosiglitazone and troglitazone in prophylactic treatment of experimental colitis.J Physiol Pharmacol,2013，64:587-595
16 Gada E,Owens AW,Gore MO,et al.Discordant effects of rosiglitazone on novel inflammatory biomarkers.Am Heart J,2013，165:609-614.
17 孙艺铸,王静,于鲁欣,过氧化物酶体增殖物激活受体-γ/核转录因子-κB转导通路在脓毒症所致凝血功能障碍中的作用.中华危重病急救医学,2015,27:520-524.
18 降钙素原急诊临床应用专家共识组.降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识.中华急诊医学杂志,2012，21：944-951.。