五年制医学遗传学大纲

医学遗传学
疾病是遗传因素与环境因素相互作用而形成的一种特殊的生命过程
在不同疾病的病因中，遗传因素与环境因素所占比重各不相同。

到底哪一种起到何种程度的作用因具体疾病而异
遗传因素：半乳糖血症、苯丙酮尿症、Down综合征、Turner综合征
环境与遗传因素都很重要：心血管疾病、高血压、糖尿病、癌症、风湿病、精神病
有一定的遗传因素，在特殊环境条件才发病：G – 6 – PD 缺乏者
主要是环境因素：外伤、中毒等
几个容易混淆的概念（遗传病，先天性疾病，家族性疾病）
遗传病（inherited disease，genetic disease) 指由于生殖细胞或受精卵内遗传物质，也可以是体细胞内遗传物质的结构和功能发生了改变。

遗传物质的改变是指基因突变和染色体畸变。

先天性疾病(congenital disease) 指婴儿出生后随即表现出来的疾病。

有些遗传病是先天性疾病。

如尿黑酸尿症、血友病、Down 综合征
先天性疾病不一定是遗传病。

如在胚胎发育过程中由于病毒感染、药物作用等所致的发育不良，畸形都表现为先天性。

不少遗传病出生时毫无症状，到一定年龄才发病。

如Hungtington 舞蹈病一般在25 –45 岁才发病。

家族性疾病(familial disease) 具有家族聚集现象的一类疾病。

遗传病往往表现为家族性，有时可能呈散发性。

在亲代和子代中均有患者，或在正常父母所生同胞中出现一个以上的患者。

家族性疾病，不一定是遗传病。

由于共同的生活环境引起一个家族多个成员患同一疾病。

长期缺乏维生素C 饮食造成的坏血病。

结核病、肝炎、夜盲。

医学遗传学（Medical genetics）：主要研究各种遗传性疾病的遗传规律、发病机制、诊断与预防措施。

遗传医学（genetic medicine)：为遗传病患者提供临床服务，包括遗传病的诊断、治疗、筛查、预防、咨询和随访，其最终目的在于尽可能减少遗传病患者的痛苦，使他们尽可能享有平安的幸福人生。

常见遗传病
染色体病：在生殖细胞和受精卵早期发育过程中发生了差错，整条染色体或部分染色体的增加或缺失。

表现为种种先天发育异常，如Down综合征。

染色体异常约占自然流产的50 %，主要影响发生在出生前。

染色体病通常不在家系中传递，但也有可传递的。

染色体病有300多种。

单基因病：由单个基因突变所致，严重影响患者健康，如家族性高胆固醇血症。

按孟德尔方式遗传，常染色体显性、常染色体隐性、X 或Y 连锁的遗传。

病种多，发病率较低，单基因病有8000 余种，约有3～5 % 的人受累
主要发生在新生儿和幼儿阶段。

多基因病：由多个基因相互作用和环境因素共同影响所致。

一些可能起主要作用，多数为相对微效作用。

主要是一些常见病和先天缺陷。

如心血管疾病、高血压、糖尿病、风湿病、精神病和唇裂、腭裂、先天性心脏病。

有家族聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。

多基因病有近百种，发病率高，约有15～20% 的人受累。

体细胞病：体细胞遗传病只在特异的体细胞中发生。

体细胞遗传病的一个范例是癌症。

其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因发生突变所致。

线粒体病：是线粒体染色体上基因突变所致。

该病通常影响神经和肌肉的能量产生，在细胞衰老中起作用。

以母系方式遗传。

01绪论
重点
遗传病的概念
遗传病的分类
医学遗传学(medical genetics)：是遗传学与医学相结合的一门边缘学科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病(genetic disease)。

研究内容：遗传病的发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险、预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低在人群中的危害，改进人类的健康水平。

遗传病(genetic disease)：遗传物质改变所导致的疾病。

单基因病：如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，其导致的疾病称为单基因病(single gene disorder)，这个基因称为主基因(major gene) 。

常染色体显性(AD)遗传
常染色体隐性(AR)遗传
X连锁显性(XD)遗传
X连锁隐性(XR)遗传
Y连锁遗传
线粒体遗传
多基因病：一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多基因病(polygenic disease)，也称为多因子病(multifactorial disease，MF)。

多基因病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因(minor gene)。

染色体病：由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病(chromosome disease)。

染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征(syndrome)。

体细胞遗传病：人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somatic cell genetic diseases)。

如肿瘤和一些先天畸形。

未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。

他们没有患病，称为致病基因的携带者(carrier)，可将有害基因传递给后代，形成遗传负荷(genetic load)。

注意
家族性疾病(familial disease)不一定是遗传病
先天性疾病(congenital disease)不一定是遗传病
讨论：遗传学的概念
遗传：生物物种世代间的延续
变异：生物亲子个体间的差异
遗传学：研究生物的遗传与变异的学科
性状：是由基因与环境共同作用的结果,性状是基因决定的生物形态，生理，生化特征，临床症状。

显性基因——显性性状
隐性基因——隐性性状
02遗传的细胞和分子基础
重点
Denver体制
Lyon假说及X染色体的剂量补偿效应
真核基因的分子结构特征
遗传印迹
动态突变
RNA编辑
一、遗传的细胞基础
1染色质(chromatin)与染色体
2常染色质和异染色质
常染色质(euchromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。

异染色质(heterochromatin)：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。

3异染色质的分类
结构异染色质：指各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。

大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。

兼性异染色质：指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。

4人类染色体
染色单体(chromatid)
着丝粒(centromere) 中央、亚中央、近端着丝粒
主缢痕(primary constriction)
副缢痕(secondary constriction)
短臂(p)
长臂(q)
端粒(telomere)
随体(satellite)
丹佛体制
根据Denver体制，将人类体细胞的46条染色体按其相对长度和着丝粒位置分为23对，7个组(A~G组)。

其中22对为男女共有，称常染色体(autosome)，以其长度递减和着丝粒位置依次编为1～22号；另一对与性别形成有关，随性别而异，称为性染色体(sex chromosome)。

XX代表女性，XY代表男性。

人类染色体分组及形态特征
核型与核型分析
核型：一个体细胞中的全部染色体即构成其核型。

核型分析：将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列后，分析确定其是否与正常核型的异同，称为核型分析(karyotype analysis)。

染色体参数
臂比：染色体短臂与长臂长度之比，p/q。

着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比，即p/(p+q)×100 ％
相对长度：某条染色体长度占一套染色体长度总和的百分比。

性染色质(sex chromatin)
X染色质(X-chromatin)
1949年，Barr在雌猫神经元细胞核发现一种浓缩小体，在雄猫中见不到。

后来在其它雌性哺乳动物也发现这种显示性别差异的结构，称为性染色质(X染色质或Barr小体)。

Lyon假说(1961)
X染色体失活假说
1雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。

2失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。

3 X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。

剂量补偿
由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿(dosage compensation)。

Y染色质(Y-chromatin) 正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个强荧光小体，称为Y染色质。

人类性别决定的染色体机制
性染色体学说
性染色体在性别决定中起决定作用
两条性染色体结构形态不同，X染色体大一些
女性核型为XX，男性核型为XY
男性决定后代性别
Y染色体
TDF：testis-determining factor
SRY：sex-determining region of Y chromosome
减数分裂的意义
自由组合与交换
减数分裂与受精
成熟配子染色体数目减半，合子才能恢复2倍体，从而保持染色体数目的相对恒定，既保证种群的延续，又为进化和适应环境提供了物质基础，和材料；
遗传学三大规律在减数分裂中找到了细胞学证据；
二、遗传的分子基础
1染色体的分子组成
单一序列(unique sequence)
重复序列(repetitive sequence)
A高度重复序列：由很短的碱基序列重复而成，长度2～200 bp，重复次数106~108。

卫星DNA(satellite DNA)
小卫星DNA (minisatellite DNA)
微卫星DNA (microsatellite DNA) or STR
反向重复序列(inverted repeat sequence) 即回文序列(palindrome) B中度重复序列：由长度300 bp～7000 bp的序列重复而成，重复次数102~105。

短分散元件(short interspersing element，SINE)
长分散元件(long interspersing element，LINE)
C多基因家族：多基因家族(multigene family)是指由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。

两种类型：
由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇(gene cluster)。

它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。

一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。

D拟基因：拟基因(pseudogene)也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。

2真核基因的分子结构特征
3基因复制
复制子(replicon)
半保留复制(semiconservative replication)
半不连续复制
4基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。

转录
一个特定基因的DNA双链分子中只有一条链带有遗传信息，称为编码链(coding strand)，与之互补的称为反编码链(anticoding strand)。

转录(transcription)：在RNA聚合酶的催化下，以DNA反编码链为模板，按碱基互补配对原则，以dNTPs为原料合成RNA的过程。

mRNA的加工
核内异质RNA(hnRNA)
A戴帽：在hnRNA的5'端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸(m7'GpppX)。

有效地封闭RNA 5'端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。

为核糖体提供识别mRNA的信号，促进mRNA和核糖体小亚基的结合。

B剪接
C加尾
RNA编辑及意义
RNA编辑(RNA editing)：一种与RNA剪接不同的RNA加工形式，导致生成的mRNA 分子在编码区的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的过程。

U的加入或删除
C→U、A→G或G→A的RNA碱基转换
C→G、G→C或U→A的RNA碱基颠换
遗传印记(genetic imprinting)：不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记(genomic imprinting)。

父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。

母系印记：母源基因失活，父源基因表达
父系印记：父源基因失活，母源基因表达
5基因突变
基因突变(gene mutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

点突变(point mutation)：基因(或DNA链)中一个或一对碱基改变时。

突变基因(mutant gene)：基因突变后在原有基因座上出现的新基因。

基因突变的结果
中性突变(neutral mutation)
造成个体化学组分的遗传学差异
有益突变
有害突变——遗传病
致死突变(lethal mutation)
基因突变的分子机制
碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。

同义突变(same sense mutation)
错义突变(missense mutation)
无义突变(nonsense mutation)
终止密码突变(termination codon mutation)
移码突变(frame shift mutation)
转换(transition)：同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。

颠换(tranversion)：不同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。

移码突变
动态突变(dynamic mutation)
早现
1动态突变的定义：单基因病是单一基因突变引起的疾病。

其突变又分为静态突变和动态突变。

静态和动态突变的主要区别在于重复的三核苷酸序列随着世代的传递其拷贝数是否逐代累加。

不逐代累加，为静态突变；逐代累加，便为动态突变。

动态突变中，如果重复序列拷贝数较少，可能其临床表现不明显，或症状较轻，发病年龄较晚。

在传代过程中，重复序列拷贝数会逐代累加，子代发病会提早，症状也逐代加重。

静态突变往往没有这种现象。

2动态突变和静态突变一样，也遵循孟法尔遗传规律，呈常染色体显性遗传（AD），也有常染色体隐性遗传（AR）、X伴性显性遗传（XD）和X伴性隐性遗传（XR）。

一、染色体显性遗传
二、常染色体隐性遗传
三、X伴性显性遗传
四、X伴性隐性遗传
五、其它动态突变疾病
朊病毒疾病：可以是遗传，也可以是传染性或自发性。

神经系统的症状有肌肉张力减弱，精神敏锐度下降，键忘和失眠。

患者的脑病区呈多孔海绵状。

朊病毒引起的疾病有：
1.杰－斯－史综合症。

表现为先有小脑共济失调，以后发生痴呆。

典型患者的病程2~6年。

脑组织有海绵退化和星状细胞质增生。

2.致死性家族性失眠。

表现为入睡困难，自主神经紊乱，后发生失眠和痴呆。

典型患者的病程1年。

脑组织有海绵退化和星状细胞质增生。

讨论：常染色质和异染色质Array异染色质的分类
染色体
核型与核型分析
性染色质
Lyon假说
减数分裂的意义
拟基因。