骨性关节炎软骨细胞自噬中医药研究进展

骨性关节炎软骨细胞自噬中医药研究进展
作者：马涛张晓刚赵永利张宏伟曹盼举宋敏王柄訸权祯陈钵
来源：《中国中医药信息杂志》2020年第03期
摘要：骨性關节炎是临床上中老年人常见的关节退行性疾患，症状多表现为关节疼痛、活动受限与功能下降。

其防治已成为现代医学的研究热点，但学术界对其发病机制尚未完全明确。

随着现代医学对该病的研究日趋深入，发现软骨细胞自噬与该病的发生有一定相关性。

研究表明，中医药可影响软骨细胞自噬基因表达。

本文就中医药对骨性关节炎软骨细胞自噬影响的研究进展进行综述。

关键词：骨性关节炎;软骨细胞;自噬;中医药;综述
中图分类号：R285;R2-05文献标识码：A文章编号：1005-5304（2020）03-0137-04
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201903369
骨性关节炎是在生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果[1]。

其主要特征是关节软骨进行性退化以及软骨下骨、滑膜和关节周围组织相关变化，主要症状是疼痛、关节肿胀及活动受限。

随着我国老年人口的增加，骨性关节炎患者数量快速上升。

骨性关节炎目前所公认的病因有肥胖、遗传因素、年龄、炎症及创伤等因素，但关节软骨退变是骨性关节炎发病机制的中心环节，主要病理表现是软骨细胞衰老凋亡[2]。

因此，如何维持软骨细胞的生存是防治骨性关节炎的关键之一。

现代医学对本病的发病机制尚未有准确的定论，因此，临床上虽然治疗手段多样，但缺乏具有有效靶点的药物。

近年来有研究表明，自噬参与组织细胞的正常生长发育过程，在细胞生存能力方面扮演着非常关键的保护作用[3-6]，是整个骨关节病理生理过程中不可或缺的角色。

相关研究表明，通过上调软骨细胞自噬水平可保护机体不受骨性关节炎的侵袭[7]。

兹就中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬研究进展，以及这一过程可能对骨性关节炎的发生、发展产生的作用作一梳理，以期有助于中医药临床治疗骨性关节炎深入研究，并为寻找治疗骨性关节炎特效药物提供新的思路。

1骨性关节炎危险因素
早期研究认为，骨性关节炎危险因素主要涉及个人层面和关节层面，如年龄、性别、肥胖、遗传易感性、下肢力线异常和机械负荷等因素，上述高危因素相互交错，加速膝关节退变，从而产生一系列临床症状[8]。

随着研究不断深入，越来越多的证据表明，骨性关节炎发生不仅与以上因素有关，而且软骨细胞自噬水平在关节软骨细胞的新陈代谢中非常关键，使软骨细胞自噬维持在正常水平，延缓骨性关节炎病情[9-10]。

2自噬及相关标志物
细胞自噬现象是一种进化保守的溶酶体降解途径，有机生物体为维持生存将胞质蛋白及细胞器传送至溶酶体进行降解，可满足细胞自身的代谢需要并保证细胞内环境更新[11]。

细胞自噬是正常关节软骨的一种“自我消化与平衡”机制，主要生理功能在于通过自噬-溶酶体消除错误折叠的蛋白质和受损失活的细胞器、大分子物质等，合成新的蛋白质，阻断细胞凋亡发生，为细胞重建、再生和修复提供必需的原料，维持细胞稳态[12]，因此有可能促进退变软骨修复。

细胞自噬关键基因是ULK1、Beclin1和微管相关蛋白1轻链3（LC3）。

Beclin1作为关键自噬调节基因，其突变会导致机体自噬基础水平增加。

而Beclin1与BCl2家族蛋白体内结合的减少在自噬与凋亡过程中起关键调节作用，表明Beclin1-BCL2复合物的破坏是哺乳动物增加自噬的有效机制[13]。

ULK1处于自噬信号通路中最上游的位置，被认为是自噬的主要调控因子，在细胞自噬过程中发挥重要作用，包括接收营养和能量信号，招募其他Atg蛋白形成自噬体。

Mcalpine等[14]发现抑制细胞自噬水平的途径之一是同时敲除小鼠胚胎成纤维细胞中
ULK1和ULK2。

LC3对应泛素样蛋白Atg8，也是自噬的关键基因之一。

在自噬体的形成过程中，自噬体膜的形成和扩展涉及类泛素偶联系统，这2个系统分别是Atg12/Atg5结合系统与Atg8/LC3系统[15-17]。

LC3以2种形式存在：一种是水溶形式LC3-Ⅰ，存在于细胞质中;另一种是脂溶形式LC3-Ⅱ，参与自噬体膜的形成。

LC3-Ⅱ是在Atg4剪切Atg8/LC3进行共价结合之后，LC3-Ⅰ通过泛素样系统的脂化作用转化而来，最终LC3-Ⅱ与自噬泡相结合。

因此LC3-Ⅱ常被作为细胞内自噬的标记物[18]。

3自噬与骨性关节炎
在目前骨性关节炎研究中发现，软骨退变与软骨细胞损伤和凋亡有直接联系。

在骨性关节炎病程中，软骨细胞无法维持其自噬活性，导致细胞存活能力下降，细胞凋亡启动，所以通过自噬调节软骨细胞活性尤为重要。

软骨细胞位于软骨陷窝中，维持软骨新陈代谢和细胞外基质稳定。

Mazor等[19]研究显示，软骨损伤后无法修复到原来的状态，只能通过人为干预来缓解症状，很多情况下无法达到预期效果。

Rahmati等[20]、Zhang等[21]研究发现，细胞外基质退变、软骨关节面破坏及软骨细胞减少这三大组织学特征是骨性关节炎最常见的关节退变病理学改变。

Jeon[22]研究认为，当损坏的细胞器和不再需要大分子物质在软骨细胞内达到一定程度后，会加剧关节退变，自噬可去除这些有害物质，维持细胞的自我稳态，有利于软骨细胞生存，从而阻止骨性关节炎的发生发展。

4中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬
4.1中药单体
近年来，许多研究者进行中药有效成分调控细胞自噬作用的实验研究，以期阐明中药单体调节细胞自噬的作用机制。

目前证实，皂苷类、多酚类、生物碱类、甾体类、萜類、多糖类、黄酮类、香豆素类等中药有效成分可通过调节MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信
号通路及PPAR-γ等受体延缓骨性关节炎进程。

而皂苷类、生物碱类化合物可上调Bcl2/Bax比值，阻止软骨细胞凋亡，提高自噬水平，达到防止软骨细胞变性的目的[23]。

李春亮等[24]研究发现，Sirt1激动剂白藜芦醇能使Beclin-1、LC-3mRNA表达升高，Caspase-3活性降低。

推测Sirt1表达被升高后，mTOR信号通路阻断，骨性关节炎软骨细胞自噬和凋亡得到抑制。

另外，Qin等[25]在局部关节内直接注射白藜芦醇，进一步明确白藜芦醇在软骨中的保护作用与软骨细胞自噬有关。

李亚楠等[26]、Li等[27]还发现姜黄素可提高自噬相关蛋白Beclin-1和
LC3-Ⅱ的表达，表明姜黄素可通过提高软骨细胞自噬活性来抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞增殖。

虽然多项研究已证实中药单体及有效成分可影响软骨细胞自噬相关基因表达，但其作用机制尚未完全阐明。

骨性关节炎是在生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果[1]。

其主要特征是关节软骨进行性退化以及软骨下骨、滑膜和关节周围组织相关变化，主要症状是疼痛、关节肿胀及活动受限。

随着我国老年人口的增加，骨性关节炎患者数量快速上升。

骨性关节炎目前所公认的病因有肥胖、遗传因素、年龄、炎症及创伤等因素，但关节软骨退变是骨性关节炎发病机制的中心环节，主要病理表现是软骨细胞衰老凋亡[2]。

因此，如何维持软骨细胞的生存是防治骨性关节炎的关键之一。

现代医学对本病的发病机制尚未有准确的定论，因此，临床上虽然治疗手段多样，但缺乏具有有效靶点的药物。

近年来有研究表明，自噬参与组织细胞的正常生长发育过程，在细胞生存能力方面扮演着非常关键的保护作用[3-6]，是整个骨关节病理生理过程中不可或缺的角色。

相关研究表明，通过上调软骨细胞自噬水平可保护机体不受骨性关节炎的侵袭[7]。

兹就中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬研究进展，以及这一过程可能对骨性关节炎的发生、发展产生的作用作一梳理，以期有助于中医药临床治疗骨性关节炎深入研究，并为寻找治疗骨性关节炎特效药物提供新的思路。

1骨性关节炎危险因素
早期研究认为，骨性关节炎危险因素主要涉及个人层面和关节层面，如年龄、性别、肥胖、遗传易感性、下肢力线异常和机械负荷等因素，上述高危因素相互交错，加速膝关节退变，从而产生一系列临床症状[8]。

随着研究不断深入，越来越多的证据表明，骨性关节炎发生不仅与以上因素有关，而且软骨细胞自噬水平在关节软骨细胞的新陈代谢中非常关键，使软骨细胞自噬维持在正常水平，延缓骨性关节炎病情[9-10]。

2自噬及相关标志物
细胞自噬现象是一种进化保守的溶酶体降解途径，有机生物体为维持生存将胞质蛋白及细胞器传送至溶酶体进行降解，可满足细胞自身的代谢需要并保证细胞内环境更新[11]。

细胞自噬是正常关节软骨的一种“自我消化与平衡”机制，主要生理功能在于通过自噬-溶酶体消除错误折叠的蛋白质和受损失活的细胞器、大分子物质等，合成新的蛋白质，阻断细胞凋亡发生，为细胞重建、再生和修复提供必需的原料，维持细胞稳态[12]，因此有可能促进退变软骨修
复。

细胞自噬关键基因是ULK1、Beclin1和微管相关蛋白1轻链3（LC3）。

Beclin1作為关键自噬调节基因，其突变会导致机体自噬基础水平增加。

而Beclin1与BCl2家族蛋白体内结合的减少在自噬与凋亡过程中起关键调节作用，表明Beclin1-BCL2复合物的破坏是哺乳动物增加自噬的有效机制[13]。

ULK1处于自噬信号通路中最上游的位置，被认为是自噬的主要调控因子，在细胞自噬过程中发挥重要作用，包括接收营养和能量信号，招募其他Atg蛋白形成自噬体。

Mcalpine等[14]发现抑制细胞自噬水平的途径之一是同时敲除小鼠胚胎成纤维细胞中
ULK1和ULK2。

LC3对应泛素样蛋白Atg8，也是自噬的关键基因之一。

在自噬体的形成过程中，自噬体膜的形成和扩展涉及类泛素偶联系统，这2个系统分别是Atg12/Atg5结合系统与Atg8/LC3系统[15-17]。

LC3以2种形式存在：一种是水溶形式LC3-Ⅰ，存在于细胞质中;另一种是脂溶形式LC3-Ⅱ，参与自噬体膜的形成。

LC3-Ⅱ是在Atg4剪切Atg8/LC3进行共价结合之后，LC3-Ⅰ通过泛素样系统的脂化作用转化而来，最终LC3-Ⅱ与自噬泡相结合。

因此LC3-Ⅱ常被作为细胞内自噬的标记物[18]。

3自噬与骨性关节炎
在目前骨性关节炎研究中发现，软骨退变与软骨细胞损伤和凋亡有直接联系。

在骨性关节炎病程中，软骨细胞无法维持其自噬活性，导致细胞存活能力下降，细胞凋亡启动，所以通过自噬调节软骨细胞活性尤为重要。

软骨细胞位于软骨陷窝中，维持软骨新陈代谢和细胞外基质稳定。

Mazor等[19]研究显示，软骨损伤后无法修复到原来的状态，只能通过人为干预来缓解症状，很多情况下无法达到预期效果。

Rahmati等[20]、Zhang等[21]研究发现，细胞外基质退变、软骨关节面破坏及软骨细胞减少这三大组织学特征是骨性关节炎最常见的关节退变病理学改变。

Jeon[22]研究认为，当损坏的细胞器和不再需要大分子物质在软骨细胞内达到一定程度后，会加剧关节退变，自噬可去除这些有害物质，维持细胞的自我稳态，有利于软骨细胞生存，从而阻止骨性关节炎的发生发展。

4中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬
4.1中药单体
近年来，许多研究者进行中药有效成分调控细胞自噬作用的实验研究，以期阐明中药单体调节细胞自噬的作用机制。

目前证实，皂苷类、多酚类、生物碱类、甾体类、萜类、多糖类、黄酮类、香豆素类等中药有效成分可通过调节MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信号通路及PPAR-γ等受体延缓骨性关节炎进程。

而皂苷类、生物碱类化合物可上调Bcl2/Bax比值，阻止软骨细胞凋亡，提高自噬水平，达到防止软骨细胞变性的目的[23]。

李春亮等[24]研究发现，Sirt1激动剂白藜芦醇能使Beclin-1、LC-3mRNA表达升高，Caspase-3活性降低。

推测Sirt1表达被升高后，mTOR信号通路阻断，骨性关节炎软骨细胞自噬和凋亡得到抑制。

另外，Qin等[25]在局部关节内直接注射白藜芦醇，进一步明确白藜芦醇在软骨中的保护作用与软骨细胞自噬有关。

李亚楠等[26]、Li等[27]还发现姜黄素可提高自噬相关蛋白Beclin-1和
LC3-Ⅱ的表达，表明姜黄素可通过提高软骨细胞自噬活性来抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞
增殖。

虽然多项研究已证实中药单体及有效成分可影响软骨细胞自噬相关基因表达，但其作用机制尚未完全阐明。

骨性关节炎是在生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果[1]。

其主要特征是关节软骨进行性退化以及软骨下骨、滑膜和关节周围组织相关变化，主要症状是疼痛、关节肿胀及活动受限。

随着我国老年人口的增加，骨性关节炎患者数量快速上升。

骨性关节炎目前所公认的病因有肥胖、遗传因素、年龄、炎症及创伤等因素，但关节软骨退变是骨性关节炎发病机制的中心环节，主要病理表现是软骨细胞衰老凋亡[2]。

因此，如何维持软骨细胞的生存是防治骨性关节炎的关键之一。

现代医学对本病的发病机制尚未有准确的定论，因此，临床上虽然治疗手段多样，但缺乏具有有效靶点的药物。

近年来有研究表明，自噬参与组织细胞的正常生长发育过程，在细胞生存能力方面扮演着非常关键的保护作用[3-6]，是整个骨关节病理生理过程中不可或缺的角色。

相关研究表明，通过上调软骨细胞自噬水平可保护机体不受骨性关节炎的侵袭[7]。

兹就中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬研究进展，以及这一过程可能对骨性关节炎的发生、发展产生的作用作一梳理，以期有助于中医药临床治疗骨性关节炎深入研究，并为寻找治疗骨性关节炎特效药物提供新的思路。

1骨性关节炎危险因素
早期研究认为，骨性关节炎危险因素主要涉及个人层面和关节层面，如年龄、性别、肥胖、遗传易感性、下肢力线异常和机械负荷等因素，上述高危因素相互交错，加速膝关节退变，从而产生一系列临床症状[8]。

随着研究不断深入，越来越多的证据表明，骨性关节炎发生不仅与以上因素有关，而且软骨细胞自噬水平在关节软骨细胞的新陈代谢中非常关键，使软骨细胞自噬维持在正常水平，延缓骨性关节炎病情[9-10]。

2自噬及相关标志物
细胞自噬现象是一种进化保守的溶酶体降解途径，有机生物体为维持生存将胞质蛋白及细胞器传送至溶酶体进行降解，可满足细胞自身的代谢需要并保证细胞内环境更新[11]。

细胞自噬是正常关节软骨的一种“自我消化与平衡”机制，主要生理功能在于通过自噬-溶酶体消除错误折叠的蛋白质和受损失活的细胞器、大分子物质等，合成新的蛋白质，阻断细胞凋亡发生，为细胞重建、再生和修复提供必需的原料，维持细胞稳态[12]，因此有可能促进退变软骨修复。

细胞自噬关键基因是ULK1、Beclin1和微管相关蛋白1轻链3（LC3）。

Beclin1作为关键自噬调节基因，其突变会导致机体自噬基础水平增加。

而Beclin1与BCl2家族蛋白体内结合的减少在自噬与凋亡过程中起关键调节作用，表明Beclin1-BCL2复合物的破坏是哺乳动物增加自噬的有效机制[13]。

ULK1处于自噬信号通路中最上游的位置，被认为是自噬的主要调控因子，在细胞自噬过程中发挥重要作用，包括接收营养和能量信号，招募其他Atg蛋白形成自噬体。

Mcalpine等[14]发现抑制细胞自噬水平的途径之一是同时敲除小鼠胚胎成纤维细胞中
ULK1和ULK2。

LC3对应泛素样蛋白Atg8，也是自噬的關键基因之一。

在自噬体的形成过程
中，自噬体膜的形成和扩展涉及类泛素偶联系统，这2个系统分别是Atg12/Atg5结合系统与Atg8/LC3系统[15-17]。

LC3以2种形式存在：一种是水溶形式LC3-Ⅰ，存在于细胞质中;另一种是脂溶形式LC3-Ⅱ，参与自噬体膜的形成。

LC3-Ⅱ是在Atg4剪切Atg8/LC3进行共价结合之后，LC3-Ⅰ通过泛素样系统的脂化作用转化而来，最终LC3-Ⅱ与自噬泡相结合。

因此LC3-Ⅱ常被作为细胞内自噬的标记物[18]。

3自噬与骨性关节炎
在目前骨性关节炎研究中发现，软骨退变与软骨细胞损伤和凋亡有直接联系。

在骨性关节炎病程中，软骨细胞无法维持其自噬活性，导致细胞存活能力下降，细胞凋亡启动，所以通过自噬调节软骨细胞活性尤为重要。

软骨细胞位于软骨陷窝中，维持软骨新陈代谢和细胞外基质稳定。

Mazor等[19]研究显示，软骨损伤后无法修复到原来的状态，只能通过人为干预来缓解症状，很多情况下无法达到预期效果。

Rahmati等[20]、Zhang等[21]研究发现，细胞外基质退变、软骨关节面破坏及软骨细胞减少这三大组织学特征是骨性关节炎最常见的关节退变病理学改变。

Jeon[22]研究认为，当损坏的细胞器和不再需要大分子物质在软骨细胞内达到一定程度后，会加剧关节退变，自噬可去除这些有害物质，维持细胞的自我稳态，有利于软骨细胞生存，从而阻止骨性关节炎的发生发展。

4中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬
4.1中药单体
近年来，许多研究者进行中药有效成分调控细胞自噬作用的实验研究，以期阐明中药单体调节细胞自噬的作用机制。

目前证实，皂苷类、多酚类、生物碱类、甾体类、萜类、多糖类、黄酮类、香豆素类等中药有效成分可通过调节MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信号通路及PPAR-γ等受体延缓骨性关节炎进程。

而皂苷类、生物碱类化合物可上调Bcl2/Bax比值，阻止软骨细胞凋亡，提高自噬水平，达到防止软骨细胞变性的目的[23]。

李春亮等[24]研究发现，Sirt1激动剂白藜芦醇能使Beclin-1、LC-3mRNA表达升高，Caspase-3活性降低。

推测Sirt1表达被升高后，mTOR信号通路阻断，骨性关节炎软骨细胞自噬和凋亡得到抑制。

另外，Qin等[25]在局部关节内直接注射白藜芦醇，进一步明确白藜芦醇在软骨中的保护作用与软骨细胞自噬有关。

李亚楠等[26]、Li等[27]还发现姜黄素可提高自噬相关蛋白Beclin-1和
LC3-Ⅱ的表达，表明姜黄素可通过提高软骨细胞自噬活性来抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞增殖。

虽然多项研究已证实中药单体及有效成分可影响软骨细胞自噬相关基因表达，但其作用机制尚未完全阐明。

骨性关节炎是在生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果[1]。

其主要特征是关节软骨进行性退化以及软骨下骨、滑膜和关节周围组织相关变化，主要症状是疼痛、关节肿胀及活动受限。

随着我国老年人口的增加，骨性关节炎患者数量快速上升。

骨性关节炎目前所公认的病因有肥胖、遗传因素、年龄、
炎症及创伤等因素，但关节软骨退变是骨性关节炎发病机制的中心环节，主要病理表现是软骨细胞衰老凋亡[2]。

因此，如何维持软骨细胞的生存是防治骨性关节炎的关键之一。

现代医学对本病的发病机制尚未有准确的定论，因此，临床上虽然治疗手段多样，但缺乏具有有效靶点的药物。

近年来有研究表明，自噬参与组织细胞的正常生长发育过程，在细胞生存能力方面扮演着非常关键的保护作用[3-6]，是整个骨关节病理生理过程中不可或缺的角色。

相关研究表明，通过上调软骨细胞自噬水平可保护机体不受骨性关节炎的侵袭[7]。

兹就中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬研究进展，以及这一过程可能对骨性关节炎的发生、发展产生的作用作一梳理，以期有助于中医药临床治疗骨性关节炎深入研究，并为寻找治疗骨性关节炎特效药物提供新的思路。

1骨性关节炎危险因素
早期研究认为，骨性关节炎危险因素主要涉及个人层面和关节层面，如年龄、性别、肥胖、遗传易感性、下肢力线异常和机械负荷等因素，上述高危因素相互交错，加速膝关节退变，从而产生一系列临床症状[8]。

随着研究不断深入，越来越多的证据表明，骨性关节炎发生不仅与以上因素有關，而且软骨细胞自噬水平在关节软骨细胞的新陈代谢中非常关键，使软骨细胞自噬维持在正常水平，延缓骨性关节炎病情[9-10]。

2自噬及相关标志物
细胞自噬现象是一种进化保守的溶酶体降解途径，有机生物体为维持生存将胞质蛋白及细胞器传送至溶酶体进行降解，可满足细胞自身的代谢需要并保证细胞内环境更新[11]。

细胞自噬是正常关节软骨的一种“自我消化与平衡”机制，主要生理功能在于通过自噬-溶酶体消除错误折叠的蛋白质和受损失活的细胞器、大分子物质等，合成新的蛋白质，阻断细胞凋亡发生，为细胞重建、再生和修复提供必需的原料，维持细胞稳态[12]，因此有可能促进退变软骨修复。

细胞自噬关键基因是ULK1、Beclin1和微管相关蛋白1轻链3（LC3）。

Beclin1作为关键自噬调节基因，其突变会导致机体自噬基础水平增加。

而Beclin1与BCl2家族蛋白体内结合的减少在自噬与凋亡过程中起关键调节作用，表明Beclin1-BCL2复合物的破坏是哺乳动物增加自噬的有效机制[13]。

ULK1处于自噬信号通路中最上游的位置，被认为是自噬的主要调控因子，在细胞自噬过程中发挥重要作用，包括接收营养和能量信号，招募其他Atg蛋白形成自噬体。

Mcalpine等[14]发现抑制细胞自噬水平的途径之一是同时敲除小鼠胚胎成纤维细胞中
ULK1和ULK2。

LC3对应泛素样蛋白Atg8，也是自噬的关键基因之一。

在自噬体的形成过程中，自噬体膜的形成和扩展涉及类泛素偶联系统，这2个系统分别是Atg12/Atg5结合系统与Atg8/LC3系统[15-17]。

LC3以2种形式存在：一种是水溶形式LC3-Ⅰ，存在于细胞质中;另一种是脂溶形式LC3-Ⅱ，参与自噬体膜的形成。

LC3-Ⅱ是在Atg4剪切Atg8/LC3进行共价结合之后，LC3-Ⅰ通过泛素样系统的脂化作用转化而来，最终LC3-Ⅱ与自噬泡相结合。

因此LC3-Ⅱ常被作为细胞内自噬的标记物[18]。

3自噬与骨性关节炎
在目前骨性关节炎研究中发现，软骨退变与软骨细胞损伤和凋亡有直接联系。

在骨性关节炎病程中，软骨细胞无法维持其自噬活性，导致细胞存活能力下降，细胞凋亡启动，所以通过自噬调节软骨细胞活性尤为重要。

软骨细胞位于软骨陷窝中，维持软骨新陈代谢和细胞外基质稳定。

Mazor等[19]研究显示，软骨损伤后无法修复到原来的状态，只能通过人为干预来缓解症状，很多情况下无法达到预期效果。

Rahmati等[20]、Zhang等[21]研究发现，细胞外基质退变、软骨关节面破坏及软骨细胞减少这三大组织学特征是骨性关节炎最常见的关节退变病理学改变。

Jeon[22]研究认为，当损坏的细胞器和不再需要大分子物质在软骨细胞内达到一定程度后，会加剧关节退变，自噬可去除这些有害物质，维持细胞的自我稳态，有利于软骨细胞生存，从而阻止骨性关节炎的发生发展。

4中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬
4.1中药单体
近年来，许多研究者进行中药有效成分调控细胞自噬作用的实验研究，以期阐明中药单体调节细胞自噬的作用机制。

目前证实，皂苷类、多酚类、生物碱类、甾体类、萜类、多糖类、黄酮类、香豆素类等中药有效成分可通过调节MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信号通路及PPAR-γ等受体延缓骨性关节炎进程。

而皂苷类、生物碱类化合物可上调Bcl2/Bax比值，阻止软骨细胞凋亡，提高自噬水平，达到防止软骨细胞变性的目的[23]。

李春亮等[24]研究发现，Sirt1激动剂白藜芦醇能使Beclin-1、LC-3mRNA表达升高，Caspase-3活性降低。

推测Sirt1表达被升高后，mTOR信号通路阻断，骨性关节炎软骨细胞自噬和凋亡得到抑制。

另外，Qin等[25]在局部关节内直接注射白藜芦醇，进一步明确白藜芦醇在软骨中的保护作用与软骨细胞自噬有关。

李亚楠等[26]、Li等[27]还发现姜黄素可提高自噬相关蛋白Beclin-1和
LC3-Ⅱ的表达，表明姜黄素可通过提高软骨细胞自噬活性来抑制软骨细胞凋亡、促进软骨细胞增殖。

虽然多项研究已证实中药单体及有效成分可影响软骨细胞自噬相关基因表达，但其作用机制尚未完全阐明。

骨性关节炎是在生物学和力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质及软骨下骨三者降解和合成正常偶联失衡的结果[1]。

其主要特征是关节软骨进行性退化以及软骨下骨、滑膜和关节周围组织相关变化，主要症状是疼痛、关节肿胀及活动受限。

随着我国老年人口的增加，骨性关节炎患者数量快速上升。

骨性关节炎目前所公认的病因有肥胖、遗传因素、年龄、炎症及创伤等因素，但关节软骨退变是骨性关节炎发病机制的中心环节，主要病理表现是软骨细胞衰老凋亡[2]。

因此，如何维持软骨细胞的生存是防治骨性关节炎的关键之一。

现代医学对本病的发病机制尚未有准确的定论，因此，临床上虽然治疗手段多样，但缺乏具有有效靶点的药物。

近年来有研究表明，自噬参与组织细胞的正常生长发育过程，在细胞生存能力方面扮演着非常关键的保护作用[3-6]，是整个骨关节病理生理过程中不可或缺的角色。

相关研究表明，通过上调软骨细胞自噬水平可保护机体不受骨性关节炎的侵袭[7]。

兹就中医药干预骨性关节炎软骨细胞自噬研究进展，以及这一过程可能对骨性关节炎的发生、发展产生的作用作一。