基于分位数回归建立tPSA、fPSA、fPSAtPSA的年龄特异性参考区间

ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０１．１５·调查研究·
基于分位数回归建立ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ的年龄特异性参考区间
刘凤玲ａ，张桐硕ａ，祝峰ａ，汤元杰ｂ（武警江苏省总队医院ａ．检验科，ｂ．泌尿外科，江苏扬州２２５００３）
摘要：目的　观察江苏扬州地区健康男性总前列腺抗原（ｔＰＳＡ）、游离前列腺抗原（ｆＰＳＡ）以及二者比值（ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ）随年龄的变化趋势，建立实验室的特异性参考区间。

方法　收集２０１８年武警江苏总队医院健康体检男性３４０２例，最终纳入分位数回归分析１３６９例，收集ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ检测结果；利用Ｒ语言程序包分别拟合ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ的５％和９５％分位点的回归模型，探索年龄因素对参考区间分布的影响，以１０年为１个亚组建立不同年龄段的参考区间。

结果　ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、
ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ结果呈明显的偏态分布，并存在年龄依赖性。

ｔＰＳＡ和ｆＰＳＡ的参考区间上限值（９５％分位点）在３０～４０岁最低，随后升高，呈“Ｕ”型分布；ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ的参考区间下限值（５％分位点）整体呈降低趋势。

结论　分位数回归模型对于建立ＰＳＡ等
非正态分布检验指标的参考区间有良好的适用性，可通过分位数回归模型修正或完善试剂说明书所给的参考区间，按年龄等影响因素建立所在实验室的特异性参考区间。

关键词：前列腺特异抗原；参考区间；分位数回归；年龄
中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ
Ａｇｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｓｏｆｔＰＳＡ，ｆＰＳＡａｎｄｆＰＳＡ／ｔＰＳＡｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂａｓｅｄｏｎｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
ＬＩＵＦｅｎｇｌｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＴｏｎｇｓｈｕｏ，ＺＨＵＦｅｎｇ，ＴＡＮＧＹｕａｎｊｉｅ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣｏｒｐｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＰｅｐｌｅ′ｓＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＦｏｒｃｅｓ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ２２５００３，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅａｇｅ ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｎｇｅｔｒｅｎｄｏｆｔｏｔａｌｐｒｏｓｔａｔｅａｎｔｉｇｅｎ（ｔＰＳＡ），ｆｒｅｅｐｒｏｓｔａｔｅａｎｔｉｇｅｎ（ｆＰＳＡ）ａｎｄｔｈｅｉｒｒａｔｉｏ（ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ）ｏｆｈｅａｌｔｈｙｍｅｎｉｎＹａｎｇｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕｐｒｏｖｉｎｃｅ，ａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈａｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｆｏｒｏｕｒｌａｂｏｒａｔｏｒｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｔｏｔａｌｏｆ３４０２ｈｅａｌｔｈｍａｌｅｅｘａｍｉｎｅｅｓｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄｉｎＪｉａｎｇｓｕＡｒｍｅｄＰｏｌｉｃｅＣｏｒｐｓＨｏｓｐｉｔａｌｉｎ２０１８，ａｎｄ１３６９ｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｆｉｎａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔＰＳＡ，ｆＰＳＡａｎｄｆＰＳＡ／ｔＰＳＡｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｍｅｄ ｉｃａｌｒｅｃｏｒｄｍｉｎｉｎｇｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅ５％ａｎｄ９５％ｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｓｏｆｔＰＳＡ，ｆＰＳＡａｎｄｆＰＳＡ／ｔＰＳＡｗｅｒｅｆｉｔｔｅｄｂｙＲｌａｎｇｕａｇｅｐａｃｋ ａｇｅ，ａｎｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆａｇｅｏｎｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｗａｓｅｘｐｌｏｒｅｄ．Ｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｓｆｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｇｅｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｗｉｔｈ１０ｙｅａｒｓａｓａｓｕｂｇｒｏｕｐ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔＰＳＡ，ｆＰＳＡ，ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡｓｈｏｗｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｓｋｅｗｎｅｓｓｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｔｈｅｕｐｐｅｒｌｉｍｉｔ（９５％ｑｕａｎｔｉｌｅ）ｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｏｆｔＰＳＡａｎｄｆＰＳＡｄｕｒｉｎｇ３０ｔｏ４０ｙｅａｒｓｏｌｄｗａｓｔｈｅｌｏｗｅｓｔ，ａｎｄｔｈｅｎｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｓｈｏｗｉｎｇｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｓｈａｐｅｏｆ＂Ｕ＂，ｗｈｉｌｅｔｈｅｌｏｗｅｒｌｉｍｉｔ（５％ｑｕａｎｔｉｌｅ）ｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｏｆｆＰＳＡ／ｔＰＳＡｓｈｏｗｅｄａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｔｒｅｎｄｏｖｅｒａｌｌ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴｈｅｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｓｈｏｕｌｄｂｅｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｏｆＰＳＡａｎｄｏｔｈｅｒｎｏｎ ｎｏｒｍａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｔｅｓｔｐａｒｅｍｅｔｅｒｓ．Ｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｇｉｖｅｎｂｙｒｅａｇｅｎｔｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｕｌｄｂｅｒｅｖｉｓｅｄｏｒｉｍｐｒｏｖｅｄｂｙｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ，ａｎｄｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｏｆｌａｂｏｒａｔｏｒｙｍａｙｂｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙａｇｅａｎｄｏｔｈｅｒｉｎｆｌｕｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｒｏｓｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ；ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ；ｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ；ａｇｅ
前列腺癌是威胁男性健康的主要疾病之一。

前列腺特异抗原（ｐｒｏｓｔｓｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＡ）于
１９８７年由Ｈｏｒｎｓｚｅｗ等［１］在前列腺癌细胞系ＬＮＣａＰ的细胞膜上发现。

ＰＳＡ作为针对前列腺癌的血清
肿瘤标志物，在男性健康体检中已得到普遍应用［２］。

参考区间（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｓ，ＲＩ）又称临床参考值区间或正常参考值区间，是临床医生用于鉴别诊断、筛选患者、评价疗效与预后评估的重要依据［３］，目前各实验室ＰＳＡ的参考区间主要依据试剂厂商推荐的范围，不一定适用于不同地区不同年龄段人群［４］。

因此，各个实验室建立覆盖当地人群特征的ＰＳＡ参考区间至关重要［５］。

传统的年龄特异性参考区间的建立方法（线性回归模型等），仅考虑的只是检验指标的均值受年龄的影响。

但各指标在不同年龄段所受影响程度
基金项目：扬州市医学领军人才（创新团队）培养项目。

作者简介：刘凤玲，１９８１年生，女，主管技师，大学本科，主要从事生化检验和实验室质量控制工作。

通信作者：祝峰，副主任技师，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｆｗｊｊｓｚｄ＠１６３．ｃｏｍ；汤元杰，主任医师，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｙｊ０７０１＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ．ｃｎ。

往往不同，尤其对于非正态分布的检验指标，以均值和标准差建立参考区间会偏离实际情况［６］。

分位数回归（ｑｕａｎｔｉｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）作为一种被广泛应用于经济学和环境科学等领域的统计学方法，则能充分考虑因变量的每个“节段”受自变量的影响程度，用分位函数来估计整体分布，适用于数据边缘分布的情况［７ ９］。

本文拟分析２０１８年于武警江苏总队医院健康体检的男性总前列腺抗原（ｔＰＳＡ）、游离前列腺抗原（ｆＰＳＡ）以及二者比值（ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ）数据，分别建立分位数回归模型，并建立本地区男性ｔＰＳＡ以及
ｆＰＳＡ的参考区间，为本地区前列腺疾病的早期发现、诊断、治疗、预后提供实验依据。

１　对象与方法
１．１　研究对象　选取２０１８年于我院进行健康体检时行ＰＳＡ检查的成年男性共３４０２人。

明确记录
无相关既往病史的２９８７人，通过Ｂ超提示未见前列腺异常１５２３人，数据明显偏离正常１４６５人，最终纳入分位数回归分析１３６９人，见图１。

图１　样本筛选标准流程图１．２　标本采集与处理　清晨采集空腹静脉血３～５
ｍＬ，立即分离血清检测相关指标，采集标本前避免肛指检查、插导管及前列腺穿刺等。

１．３　仪器和试剂　ＲｏｃｈｅＥ１７０电化学发光仪及其配套试剂和定标液均为Ｒｏｃｈｅ公司产品，实验过程
中按要求严格做好质量控制，精密度和正确度符合要求。

１．４　统计学分析　运用Ｒ语言程序包进行统计学分析。

ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ的正态性检验均采用
Ｓｈａｐｉｒｏ Ｗｉｌｋ法。

以９５％分位点为ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ上限，以５％分位点为ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ下限，建立以上指标
基于年龄的分位数回归模型。

考虑到每次对照回归方程计算出连续性的参考区间不便于临床应用，以１０年为１个年龄段，将每种指标的参考区间划分为７个亚组。

以Ｔｕｋｅｙ四分位间距判定离群值，以ｂｏｏｔｓｔｒａｐ自动抽样法估算各个年龄段临界值的９５％置信区间。

２　结果
２．１　数据分布的正态性检验　Ｓｈａｐｉｒｏ Ｗｉｌｋ法正态性检验分析结果显示，ｔＰＳＡ偏度为１．７３，峰度为
４．５２；ｆＰＳＡ偏度为２．８５，峰度为１１．０９；ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ偏度为０．８３，峰度为０．３９１；ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ和ｆＰＳＡ／
ｔＰＳＡ均不符合正态分布（Ｐ＜０．０５），分布呈右偏态。

２．２　年龄特异性参考区间　分别以年龄为自变量拟合ＰＳＡ相关指标连续性变化的回归方程。

模型
建立过程中，探索性地考虑了年龄的一阶、二阶和三阶效应，最终选择拟合优度最佳的四阶模型。

ｔＰＳＡ参考区间上限的方程是：
ＰｔＲＳＡ
９５
＝３．０１－１．３３×１０－４×年龄－４．４４×１０３４×年龄２＋１．１８×１０－３×年龄３－７．３６×１０－７×年龄４
ｆＰＳＡ参考区间上限的方程是：
ＰｆＰＳＡ
９５
＝０．８５６－２．５４×１０－５×年龄－９．０８×１０－５×年龄２＋２．２７×１０－５×年龄３－１．３９×１０－７×年龄４
ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ参考区间下限的方程是：
ＰｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ
５
＝０．６２－８．３５×１０－６×年龄＋２．８７×１０－４×年龄２－８．４３×１０－６×年龄３－６．００×１０－９×年龄４
现行参考区间，即试剂说明书（ｔＰＳＡ＜４．０
ｎｇ／ｍＬ，ｆＰＳＡ＜０．８ｎｇ／ｍＬ，ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ＞０．１６），不能展示丰富的年龄特异性信息。

ＰＳＡ相关指标呈现
较强的年龄依赖性，见图２。

每隔１０岁为１个年龄段，以该年龄段内拟合曲线的最高点与最低点的平均值为参考区间的临界值，ｔＰＳＡ和ｆＰＳＡ的参考区间上限值从成年起开始降低，到３０～４０岁最低，而后随着年龄大幅度的升高，形成１个近似“Ｕ”型曲线；ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ的参考区间下限呈小幅度的降低趋势。

不同年龄段ＰＳＡ相关指标参考区间的临界值见表２。

注：Ａ，ｔＰＳＡ；Ｂ，ｆＰＳＡ；Ｃ，ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ；每个灰色圆点代表１个样本。

图２　ＰＳＡ相关指标的百分位点随年龄的变化图
表２　不同年龄段ＰＳＡ相关指标参考区间的临界值
年龄（岁）
ｎ
参考区间上限（９５％ＣＩ）ｔＰＳＡ（ｎｇ／ｍＬ）ｆＰＳＡ（ｎｇ／ｍＬ）参考区间下限（
９５％ＣＩ）ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ
１８～３０１１８１．８９（１．７６～１．９７）０．６１（０．５８～０．６３）０．１７（０．１７～０．１８）＞３０～４０２２４１．５６（１．５４～１．５７）０．５２（０．５１～０．５２）０．１７（０．１６～０．１７）＞４０～５０４４３１．８６（１．７４～１．９３）０．５３（０．５２～０．５４）０．１５（０．１５～０．１６）＞５０～６０３２３２．６１（２．４２～２．７７）０．６３（０．６１～０．６５）０．１４（０．１４～０．１４）＞６０～７０１６４３．６７（３．４７～３．８６）０．７９（０．７６～０．８２）０．１２（０．１２～０．１３）＞７０～８０５０４．６７（４．５４～４．８５）０．９４（０．９３～０．９７）０．１２（０．１２～０．１２）＞８０４７５．１３（５．１２～５．１８）０．９９（０．９９～１．０１）０．１２（０．１２～０．１２）注：ｎ，各年龄段的样本数量；９５％ＣＩ，９５％置信区间（２．５ｔｈ～９７．５ｔｈ），由ｂｏｏｔｓｔｒａｐ自动抽样法（１０００次）估算。

３　讨论
国内外普遍认同ｔＰＳＡ在４～１０ｎｇ／ｍＬ时是前
列腺癌诊断价值的“灰区”［１０
］，
在此情况下，补充分析ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ能提高前列腺癌检出率［１１］。

血清ＰＳＡ的影响因素众多，包括年龄、种族和前列腺体积等方面。

本研究从ＰＳＡ这一最具诊断价值的前列腺癌特异性标志物入手，利用江苏扬州地区近年
来的ＰＳＡ检测数据，
探索建立适合本实验室的参考区间的方案，以期将经验推广至其他检验指标。

随着电子化病历的普及，加之统计理论的推陈出新，特异性参考区间迎来了发展机会［１２
］。

由于许多检验指标在健康人群中的分布形式并不是正态分布，而常用的参考区间制定方法（如Ｚ检验、方差分析、线性回归等）大都是基于对数据集中趋势
的统计分析，无法反映出医学参考值边缘分布的状
况［１３
］，美国临床和实验室标准协会（ＣＬＳＩ）［１４
］和国
际临床化学和检验医学联合会（ＩＦＣＣ）
［１５
］均推荐使用非参数统计方法计算参考区间。

分位数回归作为一种非参数统计方法，逐渐在医学领域受到重视［１６ １７
］。

分位数回归的原理是将数据按因变量拆分成多个分位数点，研究不同分位点情况下时的回归影响关系，弥补了普通线性回归要求因变量为正态分布、对异常值较为敏感和共线性等问题导致的回归结果出现偏差。

对本地３４０２名不同年龄段健康男性的ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ及ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ进行相关性分析，发现数据不符合正态分布，于是放弃以近似正态分布计算公式制定参考区间的方案；同时，ＰＳＡ相关指标呈现出比较典型的年龄依赖性，而试剂说明书并未提供不
同亚组的参考区间，促使本实验室根据年龄阶段分别制定参考区间。

本研究表明，江苏扬州地区人群的ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ与年龄整体呈正相关，而ｆＰＳＡ／ｔＰＳＡ与年龄呈明显的负相关，符合Ｃｈｉａ等［１８］和Ｌｉｍ等［１９］对多种亚裔人口研究后得出不同年龄的ＰＳＡ水平基线各不相同的结果。

本研究中，ｔＰＳＡ和ｆＰＳＡ的参考区间上限值并未呈单调增长趋势，而是到３０～４０岁下降至最低，随后才明显升高。

Ｙａｎｇ等［２０］从河南省招募了
１８６２名健康汉族男性，年龄涵盖２１～９４岁，该群体中的ｔＰＳＡ和ｆＰＳＡ在４０岁前后出现微小降低，５０
岁之后明显升高，与本研究中的变化曲线类似，但稍晚于江苏扬州的人群；其原因我们推测为ＰＳＡ的表达受到雄激素的影响，与睾酮水平有直接对应关系。

处在青春后期的男性，雄激素分泌最旺盛，但在３０岁以后，男性身体内的雄性激素逐步下降，而这阶段前列腺上皮细胞增生速度未构成ＰＳＡ水平的主导因素，导致在青春期后期和８０岁以后，ＰＳＡ呈现出双峰的特性。

当然，由于年轻人患前列腺癌的概率极低，４０岁之前ＰＳＡ水平的筛查意义不大，医学界重点关注的是老年人ＰＳＡ高峰期，因此本研究所使用的分位数回归方程对４０岁之后ＰＳＡ的变化趋势更有借鉴意义。

４　参考文献
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（收稿日期：２０２０ １１ １４）
（本文编辑：王海燕）。