13q14缺失对初治多发性骨髓瘤患者临床特征及预后的影响

13q14缺失对初治多发性骨髓瘤患者临
床特征及预后的影响
2潍坊市人民医院，山东省潍坊市 261000
摘要：1.目的:探讨13q14缺失阳性初治多发性骨髓瘤患者的临床特点及预后。

方法：选取2017年1月～2019年10月于潍坊市人民医院血液内科住院的MM患者共69例，取骨髓液进行Fish检验，分析13q14缺失与患者临床特征、预后的关系。

结果：69例MM患者中， 13q14缺失阳性比例为33.33%。

临床相关性分析显示，13q14缺失阳性与骨髓中浆细胞计数、骨破坏、乳酸脱氢酶有相关性（P值分别为0.043、0.045、0.047），与1q21扩增、IgH重排也有显著相关性（p=0.001、0.02），13q14缺失影响PFS（阳性VS阴性=15个月VS 12个月，P=0.02），但不是独立预后因素。

结论：13q14缺失阳性患者肿瘤负荷高，预后差。

关键词：多发性骨髓瘤；13q14缺失；Fish；预后
多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM)是一种异质性浆细胞型疾病，全球发病率约为每年1/10万-5/10万[1]，但目前发病机制尚不完全明确，国外文献表明MM患者以染色体不稳定为特征，重要染色体及基因异常可导致MM患者疾病发生及进展，随着荧光原位杂交技术的进展，13q14缺失检出率逐渐增高，但其对MM 患者预后意义尚存在争议，多数报道认为13q14是MM患者独立预后因素，而在其他一些研究证实 13q14缺失对MM患者预后影响与其他染色体异常有关。

本研究采用荧光原位杂交(FISH)方法，对本院2017年3月至2019年10月69例初治MM患者行13q14位点FISH检测，并分析其临床相关性和预后意义，为MM患者的个体化治疗提供参考。

1.资料与方法
1.1患者资料：回顾性分析2017 年 1月到 2019年 10月在潍坊市人民医院
血液科住院治疗初诊 MM 患者69例，所有病例的诊断与分期均参考张之南主编
的《血液病诊断及疗效标准》[2]，
1.2检测指标及治疗方案：所有患者确诊前均行白细胞、血小板、血红蛋白、血清钙、β2-微球蛋白、血免疫球蛋白、肌酐、乳酸脱氢酶、骨髓涂片、影像学
及 FISH检测，均行以硼替佐米为基础的化疗，包括BD( 硼替佐米、地塞米松)、PAD( 硼替佐米、阿霉素和地塞米松) 、BCD( 硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松)、PTAD（硼替佐米、表柔比星、沙利度胺、地塞米松）。

1.3 Fish方法：肝素管采集患者骨髓液2 ml，提取有核细胞、制片，使用
五种探针，按照说明书进行DNA变性、杂交、洗片、制片、复染。

在荧光显微镜
下选用合适的滤片观察结果。

1.4 随访：所有患者随访至 2019年10月1日。

总生存( OS) 时间:自疾病
确诊至患者死亡。

无进展生存 ( PFS) 时间: 自确诊之日至疾病发生进展或死亡
的时间。

末次随访结束时仍无疾病进展或死亡发生则算至末次随访截止时间。

1.5统计分析：应用 SPSS 17. 0 软件进行统计学分析，采用Kaplan-Meier
法绘制生存曲线，组间的生存期比较采用log-rank法，分类变量资料组间比较
采用χ2检验，COX回归模型作多因素分析。

P<0. 05 为差异有统计学意义。

2.结果：
图1 1q21扩增对初治MM患者PFS的影响
2.1临床相关性：69例多发性骨髓瘤患者中男41例，女28例，中位年龄72（40-79）岁，单克隆免疫球蛋白类型:IgG型35例，IgA型15例，IgD型4例，轻链型16例(K型7例，λ型7例，分型不明2例)。

69例MM患者FISH检测
13q14缺失阳性占33.33%，D13S319缺失阳性占28.98%，RB1缺失阳性占31.88%。

本次研究将13q14缺失与血红蛋白、β2-微球蛋白、骨髓中浆细胞计数、血清钙
离子浓度、血清肌酐浓度、血清白蛋白浓度、乳酸脱氢酶、DS分期、RISS分期、骨破坏程度进行相关性分析，发现其与骨髓中浆细胞计数、骨破坏、乳酸脱氢酶
有相关性（P值分别为0.043、0.045、0.047），与1q21扩增、IgH重排也有显
著相关性（p=0.001、0.02）。

2.2预后：
随访至 2019年10月1日，中位随访时间 13( 1. 0－33. 0) 个月，其中
14名失访，成功随访55名患者中，13q14缺失阳性与阴性患者中位 PFS时间分
别为 15和 12个月，差异有统计学意义（P=0.02），而两者中位OS 时间无法计数，且差异无统计学意义（P>0.05）具体见(图1)。

将13q14缺失等多个指标共
同构建 COX 回归模型行多因素分析。

结果显示，1q21扩增、P53缺失是影响本
组患者PFS的独立预后因素（P值分别为0.03、0.00），13q14缺失不是独立预
后因素（P=0.12）。

3.讨论：
13q14缺失是MM 患者最常见的核型异常之一，是 FISH 检测的一个常规指标，近年来采用 CD138 磁珠分选法联合 FISH 技术显著提高了 13q14 缺失的检
出率，可达 30%~50%，王存邦[3]等人分析示61例MM患者中D13S319阳性占
30.88%，RB1阳性占17.65%，Zojer[4]等应用RB1和D13S319探针进行检测，发现RB1的检出率较高，两者分别为46.2%和38.9%，本次回顾性分析结果示13q14缺
失阳性占33.33%，D13S319缺失阳性占28.98%，RB1缺失阳性占31.88%，结果差
异考虑与未应用CD138磁珠分选法有关。

国外文献报道13q14缺失的MM患者确诊时常见于疾病Ⅲ期，β2-MG、浆细
胞比例高于非13q14缺失的MM患者，本次回顾性研究发现13q14缺失与骨髓中
浆细胞计数、骨破坏、乳酸脱氢酶有相关性（P值分别为0.043、0.045、
0.047），虽与报道不完全一致，但仍考虑13q14缺失的MM患者初诊时肿瘤负荷高，可能是MM预后不良因素。

成功随访55名患者中，13q14缺失阳性与阴性患者中位 PFS时间分别为15
和12个月，差异有统计学意义（P=0.02），由此确定，13q14缺失是初治MM患
者不良预后因素，而两者中位OS 时间无法计数，考虑与随访时间短，样本量少
有关。

为进一步了解13q14的预后，将13q14缺失与1q21 位点扩增、IgH重排、P53缺失、浆细胞数、乳酸脱氢酶、肌酐共同构建 COX 回归模型行多因素分析，
发现13q14缺失不是独立危险因素，与Zojer[4]等人报道背道而驰。

Fish检测采
用常见五种探针，本次研究中还发现13q14缺失合并其余三种染色体异常有4例，2种有7例，1种有10例，推测13q14预后可能与其他染色体异常有关。

Auet-Loiseau[5]等对1064例初诊MM患者进行研究发现：13q14缺失不伴有t(4;14)、
t(14;16)、17P缺失患者和核型正常患者的PFS、OS相比差异无统计学意义，Iriuchishima[6]认为13q14缺失阳性不能作为MM后的独立因素，需结合是否合并
t(4;14)、t(14;16)、17P缺失等染色体异常，且硼替佐米是通过改善其他染色体
畸变来改善13q14缺失阳性患者预后的，本次研究因样本量少无法继续研究，上
述观点仍需继续求证。

基于以上研究，我们认为13q14缺失的MM患者肿瘤负荷重，预后差，可为MM的预后分层和治疗提供更多的依据。

参考文献：
[1]Swan D,Lynch K,Gurney M,et al, Current and emerging immunotherapeutic approaches to the trearment of multiple myeloma[J] Ther Adv Hematol 2019,10:2046020719854171
[2] 张之南，沈梯主编.血液病诊断及疗效标准.第三版.北京:科学出版社1998:232-235
[3] 王存邦, 吴静, 杨珂, et al. 多发性骨髓瘤遗传学异常的回顾性分析[J]. 中国实验血液学杂志,2018, 26(06):111-117.
[4] Zojer N , R Königsberg, Ackermann J , et al. Deletion of 13q14 remains an independent adverse prognostic variable in multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridization[J]. Blood, 2000, 95(6):1925-1930.
[5] Avet-Loiseau H , Soulier J , Fermand J P , et al. Impact of high-risk cytogenetics and prior therapy on outcomes in patients with advanced relapsed or refractory multiple myeloma treated with lenalidomide plus dexaméthasone[J]. Leukemia, 2010, 24(3):623-628.
[6] Iriuchishima H , Saitoh T , Handa H , et al. A new staging system to predict prognosis of patients with multiple myeloma in an era of novel therapeutic agents[J]. European Journal of Haematology, 2015, 94(2):145-151.。