慢性阻塞性肺病伴肺动脉高压患者血浆白蛋白和炎症因子的水平

•基层园地•
慢性阻塞性肺病伴肺动脉高压患者
血浆白蛋白和炎症因子的水平
傅仙平1,王婷1,侯佳惠2
1.安吉县中医院检验科，浙江安吉313300;
2.浙江省中医院检验科
摘要：目的观察慢性阻塞性肺病（C O P D)伴肺动脉高压（P A H)患者血浆白蛋白（P A)和炎症因子表达水平的变
化。

方法选取2017年1月至2019年6月收治的C O P D患者106例为研究对象，根据临床诊断将患者进行分组，
其中伴P A H者为P A H组（56例），不伴P A H者为对照组（50例）。

采集两组研究对象空腹状态下静脉血液.待离
心后进行检测，对比两组患者P A、C反应蛋白（C R P)、白细胞介素-6(1L-6)、内皮素1、肿瘤坏死因子a(T N F-a)水
平。

采用超声心动图检测两组研究对象心功能，并计算肺动脉收缩压（P A P)值。

结果P A H组T N F-a[(199. 6士
54_ 7)比（157. 5士34. 2)n g/L]、CRP[(15_ 2士3_2)比（8. 8±2_ l)m g A.]、IL-6[(60_ 4±12. 6)比（35_ 0±7.7)m g/L]及
内皮素1[(15. 9士3. 3)比（12_ 3±2_ 2)n g/L]水平高于对照组（均P C0.05)。

P A H组P A水平低于对照组[(19. 6士
4. 3)比（23.8±3.7)g/L].P A P水平高于对照组[(47.9±7.4)比（32.3±
5.8)m m H g,P<0. 05]。

相关性分析显
示，PA 与PA P 呈负相关（r=—0. 61，P<0. 01),C R IJ、T N F-a 与PA P 呈正相关（r = 0. 75、0. 59,P<0. 01)。

以I)A、
C R P、T N F-a、内皮素1为自变量.以P A P为因变量.多元线性回归分析显示，P A、C R P、T N F-a、内皮素1是影响
P A P的因素。

结论C O P D伴P A H患者炎症因子表达水平较高，P A水平较不伴P A H者低，P A是P A P的影响
胃因素。

关键词：肺动脉高压；慢性阻塞性肺病；肿瘤坏死因子；C反应蛋白；血浆白蛋白；内皮素1;动脉收
缩压
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,C()PD)是临床常见的呼吸系统疾病，尤其是随 着人们生存环境的变化和人口老龄化现象的加剧. C()P D发病人数不断增多.该疾病主要表现为咳嗽和呼吸困难，给患者生活质量造成严重影响，甚至致患者 死亡[1]。

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PA H)主要是指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉压力 正常，是因肺小动脉原发病变或其他的原发疾病导致的肺动脉阻力增加。

肺血管阻力升高常导致右心室衰竭，诱发患者死亡，目前其明确的发病机制尚不清楚，但早有研究表明，在P A H的发生发展中炎症和免疫失 衡起到非常重要的作用。

早在1994年就有学者提出了炎症参与P A H发生发展的证据，发现巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等炎症细胞会浸润于P A H患 者的肺动脉丛状病变损伤血管的周围，并且已经有多项研究发现，P A H患者血液中C反应蛋白（C-reactive protein，C'R P)、白细胞介素（interleukin，IL)、单核细 胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)、肿瘤坏死因子a(tu m o r necrosis factor-ct，TNF-a)、干扰素y(interfer〇n y,INFy)等炎症相关因
通信作者：傅仙平，E-m ail:****************子的水平明显升高。

机体内各种免疫细胞在损伤、炎 症、异物等刺激的作用下可以激活固有和/或适应性免疫应答，产生多种炎性介质、细胞因子等，并且通过与 血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上相应受体结合激活信号通路从而诱导血管重塑的形成t2]。

明确 各炎症因子与C()P D伴P A H间的相关性对指导临床合理防治具有重要意义，同时可一定程度上降低患者死亡率，提高其生活质量。

本研究旨在观察C O P D患 者血浆白蛋白（plasma albumin.P A)及炎症因子表达水平及其与P A H间的相关性。

1对象与方法
1.1对象选取2017年1月至2019年6月就诊于 安吉县中医院（46例）、浙江省中医院（60例）的COPD 患者为研究对象.根据临床诊断将患者进行分组，其中 伴P A H者为P A H组（56例），不伴P A H者为对照组 (50例）。

符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指标（2013年 修订版）》[3]，均经相关检查和医生确诊。

P A H参照 《肺动脉高压的诊断和鉴别诊断》[4]诊断，患者超声心动图检查提7K肺动脉平均压〉25mm H g(l mm Hg= 0. 133 kPa)，且肺毛细血管嵌顿压<15mm H g。

纳人标准：所有患者均无C O P D加重和心脏病及
哮喘、肺栓塞及自身免疫性疾病等.自愿参与研究，签 署知情同意书，医院伦理委员会批准。

排除标准：先天性心脏病、C()P D急性加重期、肺 栓塞、精神疾病、哮喘、免疫性疾病、资料不齐全、中途 死亡或退出或放弃治疗等。

1.2方法采集两组研究对象空腹状态下静脉血液5 m L，待离心后进行检测，离心条件：于30 m i n内以 3 000 r/m in的速度进行离心（离心机半径6 cm)，共 15 m in.待离心后选取上层血清检测炎症因子。

检测 并对比两组患者P A、C R P、丨L-6、内皮素l、T N F-a水 平。

T N F-a、C'RP、l L-6及内皮素1均采用酶联免疫吸附试验法测定，严格按照操作说明和结果判定来执行，试剂盒由上海船夫生物科技有限公司提供。

P A采用 免疫比浊法进行检测.试剂采用普朗医疗公司生产的试剂。

采用超声心动图检测两组研究对象心功能，并计 算肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure, PA P)值，多普勒超声采用简化伯努利方程计算心腔或心腔与大血管间的压差，根据三尖瓣最大反流速度计算右心室与右心房间压力差。

右心室收缩压=右心房压+ PA P
1.3 统计学方法采用SPSS 24. 0软件进行统计学分析。

计量数据若为正态分布采用均数士标准差(7士〃）表示，组间比较采用/检验；若为非正态分布采 用中位数和四分位间距表示，组间差异比较采用非参数秩和检验；相关性采用Pearson相关性和多元线性回归分析。

以P<〇. 05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1对照组和PAH组的基本临床资料两组平均年龄、性別比例、吸烟比例、血肌酐、空腹血糖、体质量指 数、心率、血压的差异无统计学意义（均P>0.05)，见表1。

2.2 对照组和PAH 组的 TNF-a、CRP、IL-6、PA、PAP 及内皮素1水平 P A H组TNF-a、C'R P、IL-6及 内皮素1水平高于对照组，P A水平低于对照组，PAP 水平高于对照组（均P<〇. 05)，见表2。

2. 3 COPD发生P A P的影响因素相关性和多元线性回归分析 Pearson相关分析显示，P A与P A P呈负相 关（r=—0.61，f><0.01)，血浆 CRP、TNF-a 与 PAP 呈正相关（/-=0.75、0.59，尸<0.01)。

以？八、0^、TNF-a、内皮素1为自变量，以P A P为因变量，多元线 性回归分析显示.P A、C R P、TNF-a、内皮素l是影响 P A P的因素.见表3。

表I对照组和P A H组的基本临床资料
组別
例数年龄吸烟血肌酐空腹血糖体质量指数心率收缩压舒张压(男/女)(岁）[例（％)](^imol/L)(m m o l/L)(k g/m2)(次/m in)(m m Hg)(mm Hg)
对照50(28/22)45. 3士 2. 132(64.0)87.4士 13. 1 5. 31 士 0• 9124. 9±2.172. 6士3. 6115. 3士 13. 678. 4±8.7 P A H56(33/23)45. 4 士 2. 235(62.5)87. 1士 12. 1 5. 40士 0. 9325. 1士 2. 072. 7士 3. 7116. 2士 14. 680. 5±9.3 X2/，值0. 090. 240. 030. 120. 500. 640.620. 44
P值0. 760. 810. 870. 900. 620. 520. 410. 69注:正态分布的计量数据以（I士.、•）表示。

P A H:肺动脉高压。

表2 对照组和P A H组的T N F-a、C R P、IL-6、P A、P A P及内皮素1水平(：?±5 )
组别例数TN F-a CRP IL-6内皮素1PA PAP (n g/L)(m g/L)(g/L)(n g/L)(g/L)(m m Hg)
对照50157.5士34.28. 8±2.135. 0士7. 712. 3士2. 223,•8士3. 732. 3士 5. 8 PA H56199. 6士54..715.2±3.260. 4 士 12.(515. 9土 3. 319._6士4. 347. 9士 7. 4 /值 4. 6911. 6912. 33 6. 53 5. 4312. 00 /)值<0. 01<0.01<0.01<0• 01<0•01<0.01注：丨3A H:肺动脉高压；T N F-肿瘤坏死因子a;C R P:C反应蛋白；II--6:白细胞介素6:P A:血浆白蛋白；P A P:肺动脉收缩压。

表3 P A P的影响因素多元线性回归分析（… = 1〇6)
自变量B S E/值P值PA—1. 0870. 347 3. 1330. 002
CRP0. 9640. 351 2. 7460. 006
T N F-a0. 8850. 339 2. 6110. 009
内皮素10. 8960. 328 2. 7320. 006
注：P A P:肺动脉收缩压；P A:血浆白蛋白；C R P:C反应蛋白；T N F-a:肿瘤坏死因子a。

3讨论
C O PD常发生于长期吸烟和吸人有毒颗粒后，临床主要表现为不完全可逆性气流受限为特征，随着患 者病程的发展，部分患者出现P A H症状，进而致其脏 器发生病理性变化，影响其生活质量和预后®。

PAH 是一种病因复杂，高致死性进行性的恶性心血管病，表 现为肺动脉压力进行性升高.导致患者肺血管重构、右
心肥大、右心衰竭甚至死亡；P A H是C O P D常见并发 症，其中肺血管重构是患者主要病理特征，这主要是因 缺氧和炎症因子介人等参与肺小动脉痉挛等引发。

现 有研究表明，在P A H的发生和发展过程中，人体内的 炎症反应发挥着重要作用6]。

而其中TNF-a在发病 机制方面所起的作用日益受到关注。

TNF-a作为一 种重要的细胞因子，在炎症发生、免疫调节及影响细胞 功能方面发挥着重要作用7]。

已有研究发现在PAH 患者血浆中TNF-a会相应的高表达，且TNF-a的单 克隆抗体可以在一定程度上降低由结缔组织病导致的 P A H患者的肺动脉压力值8]。

这些结果表明TNF-a 很可能参与了 P A H的发病过程。

C R P由人体肝脏所 合成，是一种急性期反应蛋白，当机体受到感染或创伤 时，其将快速升高，因此检测C R P水平可较好地反映 患者炎症反应程度；C R P不仅是炎症反应物，其还参 与机体炎症反应过程19]。

笔者在本研究中发现COPD 伴P A H患者C R P水平和TNF-a较单纯C O PD患者 明显升高。

有报道称[1°_u]，CRP、TNF-a等炎症因子水平与P A H的发生存在紧密联系。

笔者在本次研究 中发现，伴P A H者各项炎症因子水平明显高于不伴P A H者，该结果与既往文献报道相符[12]。

IL-6是由 许多细胞类型合成的促炎细胞因子，它可诱导内皮细 胞分泌趋化蛋白CX3C L l/fractalki ne，起到促进炎症细胞聚集的作用；并可通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及下调 骨成型蛋白受体D(bone morphogenetic protein re­ceptor||.BMPRI1) 和转化生长因子受体的表达，从 而促进PAMSC'的增殖。

同时有研究表明，1L-6可对 PA SM C发挥直接的迁移作用。

IL-6可促进血管周围 T淋巴细胞的积累，刺激内皮细胞产生趋化因子，促进 PA M SC和内皮细胞增殖[13]。

IL-6可对平均肺动脉压升高和终末肺小动脉的肌化、增生起到促进作用。

TNF-a可诱发炎症反应，加速人体肉芽肿的形成与组织纤维化，从而降低肺动脉平滑肌细胞前列腺素产生。

过度表达TN F-a的转基因小鼠可发展为肺气肿和P A H，然而TNF-a缺陷者并未形成P A H。

该实验进 一步证实
TNF-a在C O P D患者发生P A H中的作用。

P A是由人体肝脏所分泌的特异性防御物质，其可清 除体内各种有毒代谢产物，与患者预后紧密相关[1415]。

笔者在本次研究中发现，C O P D伴P A H者P A水平明 显低于不伴P A H,说明伴P A H者存在肝脏等组织受 损，进而致P A水平下降.影响患者预后。

内皮素1是 稳定和维持人体血管张力和心血管系统稳定的重要因 素，与患者病情严重程度、预后紧密相关[16]。

笔者研 究发现，C()P D伴P A H者内皮素1水平明显高于不伴P A H者，说明伴P A H者病情程度更严重，这对指导临床选择有效治疗方案和判断患者预后具有重要意 义。

笔者通过进一步分析发现，C O P D发生P A H与 P A水平呈负相关，与CRP、TNF-a、内皮素1水平呈 正相关。

该结果进一步证实炎症因子在P A H发病中 的重要性，同时也进一步说明P A对患者预后的评价价值[17]。

综上所述，本次研究通过检测C O P D伴P A H患 者和C O PD患者炎症因子水平及P A水平，发现炎症 因子在C()P D发生P A H中起着促进作用，由此说明 炎症因子在P A H发生、发展中起着关键作用，但对于 其具体作用机制尚不明确，仍有待进一步研究。

但本文也存在不足：一是研究时间有限，致收集样 本数量较少，影响研究结果的准确性；二是未收集更多 生化指标，如尿微量白蛋白、血肌酐等，所以为得出更 为准确性的数据，还有待进一步收集样本以提高研究结果的准确性。

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收稿日期：2020-05-09 责任编辑：陈小明
2021年第5期（截稿曰期2021年2月1日）
.预告.
病例228:36岁女性，血压升高8个月，胸闷气促1个月
张路，曾伟芳，察小婕，陈国方.江隆福
中国科学院大学宁波华美医院心内科，浙江宁波315000
患者，女性，36岁，职员，于2019年2月28日以 “发现血压升高8个月余.胸闷气促1个月”为主诉入 院。

现病史：患者8个月前于怀孕（孕16周）体检时发 现血压升高，最高血压170/120 mm H g(l mm Hg= 0• 133 kPa),无头晕、头痛，无胸闷、心悸、气促•无咳 嗽、咳痰，无颜面及双下肢水肿，无易怒、大汗淋漓，无 纳差、乏力等不适，予“拉贝洛尔片50 m g,3次/d”降 压，血压波动于140〜160/100〜110 mm H g。

1个月 前（产后2个月）患者无明显诱因出现胸闷、气促伴四 肢乏力，快走等活动后加重.休息后稍缓解.偶伴咳嗽及咳少量白痰，无双下肢水肿，无畏寒、发热，无头晕、头痛等不适.曾于宁波市妇儿医院就诊测血压150/ 100 mm H g,予“比索洛尔片”等治疗，胸闷、气促、乏力 无缓解，且出现爬1楼即感气促乏力，夜间睡眠不能平卧，伴胃纳差。

现为进一步诊治收入中国科学院大学宁波华美医院（我院）心内科。

既往无鼾症，无其他疾病史，无过敏史；个人史：无 烟酒不良嗜好.膳食不咸；婚育史：24岁结婚，育1子1女，最近生产时间2018年11月（第二胎），8年前生育第一胎（顺产，无特殊不适）；月经史：初潮14岁，6〜7/ 25〜28 d,末次月经2019-02-05;家族史：否认高血压家 族史。

人院体格检查：体温36. 9 _C,脉搏105次/m in，呼 吸20次/m in,血压169/121 mm H g，体质量指数24.8 kg/m2。

情绪心理稳定.神志清，精神欠佳，无满 月脸、水牛背、紫纹，身体匀称，颈静脉无怒张，口唇无 发绀，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，未及干湿啰音. 心前区无隆起，无震颤.心尖无抬举样搏动，未及心包 摩擦感，心界向左下扩大，心率105次/min、律齐，心音
基金项目：中国科学院大学宁波华美医院华美研究基金（2019HMKY58) 通信作者：曾伟芳，E-m ail:57627〇634@qq. com 无异常，各瓣膜区听诊无杂音，未闻及心包摩擦音，腹 部平软.无压痛反跳痛，双下肢无水肿，神经系统查体 未见异常。

人院后查血、尿、粪常规、凝血功能、D■二聚体、输 血前全套、高敏C反应蛋白（C-reactive protein.CRP)、肝肾功能、肿瘤标志物、血脂、糖化血红蛋白、甲状腺功 能、呼吸道病毒抗体、心肌肌钙蛋白未见明显异常，血 钾3.31 mmol/L.尿白蛋白肌酐比0.07,氨基末端脑令内肤前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pr〇B N P)ll 938 ng/L;卧立位血浆肾素、醛固酮正 常，血皮质醇正常、昼夜节律正常。

影像检查：胸部CT 平扫提示双侧胸腔积液伴两肺膨胀不全、心影增大（左 心为著）.心脏彩色多普勒超声（彩超，图1):全心增大 [左心室舒张末期内径（left ventricu丨ar end-diastolic diameter.LVEDd)65 m m]、射血分数 30%、二三尖瓣 大量反流、肺动脉高压（64 mm H g)、室间隔厚度10 m m、左心室后壁厚度10 m m,肾上腺磁共振：双侧 肾上腺未见明显异常。

问：该患者诊断及病因是什么？高血压分类为什么？如何治疗？
图I入院心脏彩色多普勒超
声。