第八章研究的真实性与因果推断
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病例对照研究 病例与对照 是否患病 回顾性(由果推因) 一果多因 无 暴露比值 前瞻性队列研究 无病个体 是否暴露 前瞻性(由因推果) 一因多果 无 发病率、死亡率 RR、AR、PAR、 AR%、PAR% 现场实验研究 易感者 随机 前瞻性 一因一果 有 发病率、死亡率 RR、AR、PAR、 AR%、PAR%、 保护率、效果指 数 确证 研究过程及结果 分析可标准化;偏 倚少;结论肯定
偶然关联 提出 假设 验证 假设 关 联 统计学关联 间接因果关联 因果关联
病因推断
非因果关联
选择偏倚 观察偏倚 混杂等
直接因果关联
（二）因果关联（causal association）
黄色瘤(E) 1、继发 关联 高血清胆 胆固醇(C) ? 冠心病(D) 2、直接 关联 歪曲 性乱(F) 静脉吸毒(E) ? HIV感染(D)
4、剩余法（排除法 method of residues； exclusion）：在研究的几种因素中，排除 了某些已知与疾病无关的因素，则剩余的 因素可能是病因。（鼻咽癌与遗传，排除 鼻腔结构、语言、生活习惯等） 5、类推法（（method of analogy）：当一 种原因未明的疾病与另一种已知原因的疾 病分布相同时，两者病因可能相同。非洲 儿童恶性淋巴瘤 Burkitt lymphoma 与疟 疾分布相同（热带非洲; >1542m; >16℃）， 推断与虫媒（按蚊）有关。
第八章 研究的真实性与因果推断
1、研究结果的变异性 2、研究的真实性 3、研究的偏倚 4、病因定义及模型 5、因果关系的逻辑方法 6、统计关联到因果关联 7、因果关联的推断标准
第一节 研究结果的变异性
一、概述 变异性（variability）：研究结果的变动或波动叫 研究结果的变异性 1、生物学变异和测量变异：主要来自个体（个体 生物学变异；测量误差）、群体（个体遗传学变 异、环境变异测量误差）和样本（抽样方式、样 本大小和测量误差） 2、随机变异和系统变异：前者成正态分布；后者 的绝对值和方向保持恒定。 测量误差包括随机误差和系统误差
三、因果实验中的对照法则
（一）设立对照的必要性 求出净效应 （二）保证对照组的有效性 各组除了处理因素不同，其它因素尽 量相同 1、各组干扰因素的可比性：随机分组 2、各组效应测量的的可比性：主、客观 因素（主观因素消除办法：盲法）
第六节 统计关联到因果关联
（一）统计学关联（association）
第四节 病因的定义及模型
一、定义： Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的 因素，就可以认为是病因。 MacMahon：因果关系是事件或特征之间 的一种关联，改变某一事件（X）的频率 或特征，就会引起另一事件频率或特征 的改变。此时，前一事件（X）是后一事 件（Y）的原因。
（二）防治效应的病因定义
无差异分类错误
研究真实数据 错误分类数据
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
OR=2.3
低脂肪 膳食
高脂肪 膳食 心肌梗死
低Байду номын сангаас肪 膳食
60 40
40 60
对照
OR=2.0
48 32
52 68
差异分类错误
研究真实数据 错误分类数据
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
OR=2.3
低脂肪 膳食
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
是否患病或暴露 现况 多因多果 无 现患率、暴露率
RR、AR、PAR、 OR、AR%、 PAR% AR%、PAR%
提出病因线索 可迅速获得结果; 可了解基线率
提出、初步验证 样本小,获结果快; 费用低;适于少见 病
进一步验证 资料准确,结果可 靠;结论说服力强; 可直接计算RR;
缺点
不易确定因果关 选择及回忆偏倚大, 系;不适于病程短、 样本代表性差,仅 死亡快的病和少 能计算OR,难判断 见病 时间前后关系
二、个体水平差异
变异来源 特 点 个体状态 日间变异，年龄、膳食或运动改变，环境因素 测量误差 仪器标度差，精密度差，读数或记录错误
三、群体水平的变异性
• 是各个体变异的累积,群体变异常大于个体 • 可根据群体变异来确定正常值的范围 • 也受到测量误差的影响
四、样本水平的变异性
1、描述性结果样本变异：图8－1 2、分析性结果样本变异：图8－2
时间顺序、强度、特异性、重复性、合理性
三、病因判断的标准
1、时间顺序：前因后果。幽门螺杆菌感染与十
二指肠溃疡：324例感染者，10年，11%发病； 133例对照0.8%发病；海豹状肢体短畸发生在 反应停销售后8-9个月； 2、强度：强度越大，成为病因可能性越大（吸 烟肺癌与OR=4-20；与心肌梗死为2） 3、重复性：至少有30次病例对照研究，7次队列 研究，不同地点、时间、人群研究证明肺癌与 吸烟的关系。
样本大,时间长,费 用高,失访多,设计 严,实施难,不适于 少见病
样本大,时间长, 费用高,失访多, 设计严,实施难, 涉及医德问题
三、应用举例
病因推断标准应用 幽门螺杆菌与十二指肠溃疡 防治效应推断标准应用 老年人高血压降压治疗以降低心血管疾病 危险和死亡率
表
方法特点 研究对象 分组标准 时间顺序 因果性质 干预措施 比较内容 疾病与暴 露关联强 度指标 病因研究 优点 现况研究 自然人群
几种主要流行病学研究方法的比较
无差异性错误分类（nondifferential misclassification)：暴露或疾病的错误分类与研究分组 无关；大多数情况下，模糊了组间差异，低估了研究效 应 差异性错误分类（differential misclassification)：暴 露或疾病的错误分类与研究分组有关，由于其差异偏向 不同，可高估或低估研究效应
OR=3.2
低脂肪 膳食
60 40
40 60
60 32
40 68
三、 混杂偏倚
定义：在研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有 制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因素的影响， 掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，这种现象或影 响叫混杂（confounding），其所带来的偏倚叫混杂偏倚 （confounding bias），该外来因素叫混杂因素 （confounding factor) 。 特点:（1）必须是所研究疾病的独立危险因子 （2）必须与研究因素（暴露因素）有关 （3）必须不是研究因素与研究疾病因果链上中间变量
实验 EPI
病因推断
2、定义：对描述和分析流行病学研究起衔接作用的逻辑 方法即假设演绎法 3、推理形式：
HBV持续感染
PHC
PHC组HBV感染率高于对照 HBV感染组肝癌发病率高 证据(E)有 HBV感染率↓PHC发病率↓
假设(H)
条件 C
因素
HBV感染率≠PHC发病率 →证据(E)无
（二）Mill准则： 1、求同法（methodｏｆagreement）：在不同的事件 中寻找共同点。不同的事件或情况与一种疾病存在关 联，而这多种事件或情况均有一个共同点（因素）， 则该点（因素）可能是该病病因。（1958年川西平原 不明原因发热，农民和国家职工均有下水劳动史—— 钩体病） 2、求异法（method of difference）：在不同的事件中 寻找差异点。（吸烟者肺癌发病率显著高于不吸烟者， 吸烟可能是原因） 3、共变法（method of concomitant variation）：当 某因素的频率或强度发生变化某病发病率也随之变化 时，该因素可能是该病病因（吸烟量增加，肺癌发病 OR值增加）
第三节 研究的偏倚
一、选择偏倚
• 定义：选入研究样本的研究对象与未被选 入者之间特征差异造成的系统误差。
描述性研究的选择偏倚：体现在样本对总体的 代表性上 分析性研究的选择偏倚：体现在研究对象进入、 排除、不参与、失访等
二、信息偏倚
定义：在从研究对象收取所需信息时产生的偏倚。其 表现是使研究对象的某种特征被错误分类 （misclassification）。 同样存在描述性研究和分析性研究的中
研究因果关系的实验：在受控的条件下， 研究这有意改变一个或多个处理因素，并 前瞻性地确定其效应 防治试验中的处理（treatment or maneuver)可看作是防治特定效应（结局） 的可能原因
鬼神、上帝、天意 二、病因模型： 金木水火土→人 病原微生物→人
病原物
迷信阶段
朴素唯物主义
生物学病因萌芽
第七节 因果关联的推断标准
一、标准的发展 （一）病因推断标准： 1、Henle-koch原理（1882）：
该微生物在每个病例中均存在； 该微生物必须能够在体外分离和培养； 将培养出的微生物接种于易感宿主时，应可引起此种 特异疾病； 由被接种的动物也能分离出此微生物并加以鉴定
2、美国“吸烟与健康报告”委员会（1964）：5条
第二节 研究的真实性
一、概述 真实性（效度；validity）：研究收集的 数据、分析结果和所得结论与客观实际的 符合程度。用真实性指数（index of validity, IV)或灵敏度等表示。
研究误差：研究结果与客观实际不符合的地方。分为系统 误差（偏异；bias）和随机误差
可靠性（信度；reliability；精密度； precision)：指研究中随机误差的大小程 度
二、由统计学关联到因果关联
（一）统计学关联（association）
偶然关联 提出 假设 验证 假设 关 联 统计学关联 因果关联 直接因果关联 非因果关联 选择偏倚 观察偏倚 混杂等
病因推断
间接因果关联
（二）因果关联（causal association）
黄色瘤(E) 1、继发 关联 高血清胆 胆固醇(C) ? 冠心病(D) 2、直接 关联 歪曲 性乱(F) 静脉吸毒(E) ? HIV感染(D)
二、内部真实性（internal validity)
• 指研究结果与实际研究对象真实情况的符 合程度，指研究本身是否真实 • 真实性高，则系统误差和随机误差小 • 研究结果真实性差，不能应用于其他人群
三、外部真实性(external validity)
• 研究结果与推论对象真实情况的符合程度 • 增加研究对象的同质性，能改善内部真实 性； • 增加研究对象的异质性，能改善外部真实 性； • 应综合考虑研究对象的异质性和同质性
三角模型
环境 生物的 机体 宿主(人) 物质的
轮状模型
社会的
G
社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理行为因素 卫生保健因素
疾病因素模型
医学生物学因素 （致病机制）
疾病
第五节
因果推断的逻辑方法
一、推理方法 （一）假设演绎法（hypothesis-deduction method） 1、证明某因子是某病病因的过程： 横断面研究 纵向研究 描述EPI 临床资料 疾病监测 形成假设 病理资料 分析EPI 病例对照研究 队列研究
4、合理性：吸烟与肺癌，吸烟与支气管上 皮鳞状化有关，与支气管鳞状上皮细胞 癌有关，与腺癌无关，患病率男>女， 狗吸烟动物实验证明，有癌基因；但 Snow提出霍乱由微生物引起，由粪口途 径经水传播，经30年后才发现霍乱弧菌 5、论证强度：实验性研究>队列研究>病 例对照研究>现况研究
6、剂量-反应关系：吸烟量越大，RR值越大； 7、暴露与疾病分布一致性：各国吸烟销售量与肺癌 死亡率正相关。脂肪摄入量与大肠癌；疟疾与按 蚊；钉螺与血吸虫病 8、终止效应：戒烟者肺癌死亡率下降；停用某品牌 阴道月经棉条后中毒性休克症（toxic shook syndrome）发病率下降，消逝。 9、特异性：指唯一的病因和疾病。传染病与病原体 有明显的特异性；从多因多果的观点，此条应取 消。
偶然关联 提出 假设 验证 假设 关 联 统计学关联 间接因果关联 因果关联
病因推断
非因果关联
选择偏倚 观察偏倚 混杂等
直接因果关联
（二）因果关联（causal association）
黄色瘤(E) 1、继发 关联 高血清胆 胆固醇(C) ? 冠心病(D) 2、直接 关联 歪曲 性乱(F) 静脉吸毒(E) ? HIV感染(D)
4、剩余法（排除法 method of residues； exclusion）：在研究的几种因素中，排除 了某些已知与疾病无关的因素，则剩余的 因素可能是病因。（鼻咽癌与遗传，排除 鼻腔结构、语言、生活习惯等） 5、类推法（（method of analogy）：当一 种原因未明的疾病与另一种已知原因的疾 病分布相同时，两者病因可能相同。非洲 儿童恶性淋巴瘤 Burkitt lymphoma 与疟 疾分布相同（热带非洲; >1542m; >16℃）， 推断与虫媒（按蚊）有关。
第八章 研究的真实性与因果推断
1、研究结果的变异性 2、研究的真实性 3、研究的偏倚 4、病因定义及模型 5、因果关系的逻辑方法 6、统计关联到因果关联 7、因果关联的推断标准
第一节 研究结果的变异性
一、概述 变异性（variability）：研究结果的变动或波动叫 研究结果的变异性 1、生物学变异和测量变异：主要来自个体（个体 生物学变异；测量误差）、群体（个体遗传学变 异、环境变异测量误差）和样本（抽样方式、样 本大小和测量误差） 2、随机变异和系统变异：前者成正态分布；后者 的绝对值和方向保持恒定。 测量误差包括随机误差和系统误差
三、因果实验中的对照法则
（一）设立对照的必要性 求出净效应 （二）保证对照组的有效性 各组除了处理因素不同，其它因素尽 量相同 1、各组干扰因素的可比性：随机分组 2、各组效应测量的的可比性：主、客观 因素（主观因素消除办法：盲法）
第六节 统计关联到因果关联
（一）统计学关联（association）
第四节 病因的定义及模型
一、定义： Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的 因素，就可以认为是病因。 MacMahon：因果关系是事件或特征之间 的一种关联，改变某一事件（X）的频率 或特征，就会引起另一事件频率或特征 的改变。此时，前一事件（X）是后一事 件（Y）的原因。
（二）防治效应的病因定义
无差异分类错误
研究真实数据 错误分类数据
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
OR=2.3
低脂肪 膳食
高脂肪 膳食 心肌梗死
低Байду номын сангаас肪 膳食
60 40
40 60
对照
OR=2.0
48 32
52 68
差异分类错误
研究真实数据 错误分类数据
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
OR=2.3
低脂肪 膳食
高脂肪 膳食 心肌梗死 对照
是否患病或暴露 现况 多因多果 无 现患率、暴露率
RR、AR、PAR、 OR、AR%、 PAR% AR%、PAR%
提出病因线索 可迅速获得结果; 可了解基线率
提出、初步验证 样本小,获结果快; 费用低;适于少见 病
进一步验证 资料准确,结果可 靠;结论说服力强; 可直接计算RR;
缺点
不易确定因果关 选择及回忆偏倚大, 系;不适于病程短、 样本代表性差,仅 死亡快的病和少 能计算OR,难判断 见病 时间前后关系
二、个体水平差异
变异来源 特 点 个体状态 日间变异，年龄、膳食或运动改变，环境因素 测量误差 仪器标度差，精密度差，读数或记录错误
三、群体水平的变异性
• 是各个体变异的累积,群体变异常大于个体 • 可根据群体变异来确定正常值的范围 • 也受到测量误差的影响
四、样本水平的变异性
1、描述性结果样本变异：图8－1 2、分析性结果样本变异：图8－2
时间顺序、强度、特异性、重复性、合理性
三、病因判断的标准
1、时间顺序：前因后果。幽门螺杆菌感染与十
二指肠溃疡：324例感染者，10年，11%发病； 133例对照0.8%发病；海豹状肢体短畸发生在 反应停销售后8-9个月； 2、强度：强度越大，成为病因可能性越大（吸 烟肺癌与OR=4-20；与心肌梗死为2） 3、重复性：至少有30次病例对照研究，7次队列 研究，不同地点、时间、人群研究证明肺癌与 吸烟的关系。
样本大,时间长,费 用高,失访多,设计 严,实施难,不适于 少见病
样本大,时间长, 费用高,失访多, 设计严,实施难, 涉及医德问题
三、应用举例
病因推断标准应用 幽门螺杆菌与十二指肠溃疡 防治效应推断标准应用 老年人高血压降压治疗以降低心血管疾病 危险和死亡率
表
方法特点 研究对象 分组标准 时间顺序 因果性质 干预措施 比较内容 疾病与暴 露关联强 度指标 病因研究 优点 现况研究 自然人群
几种主要流行病学研究方法的比较
无差异性错误分类（nondifferential misclassification)：暴露或疾病的错误分类与研究分组 无关；大多数情况下，模糊了组间差异，低估了研究效 应 差异性错误分类（differential misclassification)：暴 露或疾病的错误分类与研究分组有关，由于其差异偏向 不同，可高估或低估研究效应
OR=3.2
低脂肪 膳食
60 40
40 60
60 32
40 68
三、 混杂偏倚
定义：在研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有 制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因素的影响， 掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，这种现象或影 响叫混杂（confounding），其所带来的偏倚叫混杂偏倚 （confounding bias），该外来因素叫混杂因素 （confounding factor) 。 特点:（1）必须是所研究疾病的独立危险因子 （2）必须与研究因素（暴露因素）有关 （3）必须不是研究因素与研究疾病因果链上中间变量
实验 EPI
病因推断
2、定义：对描述和分析流行病学研究起衔接作用的逻辑 方法即假设演绎法 3、推理形式：
HBV持续感染
PHC
PHC组HBV感染率高于对照 HBV感染组肝癌发病率高 证据(E)有 HBV感染率↓PHC发病率↓
假设(H)
条件 C
因素
HBV感染率≠PHC发病率 →证据(E)无
（二）Mill准则： 1、求同法（methodｏｆagreement）：在不同的事件 中寻找共同点。不同的事件或情况与一种疾病存在关 联，而这多种事件或情况均有一个共同点（因素）， 则该点（因素）可能是该病病因。（1958年川西平原 不明原因发热，农民和国家职工均有下水劳动史—— 钩体病） 2、求异法（method of difference）：在不同的事件中 寻找差异点。（吸烟者肺癌发病率显著高于不吸烟者， 吸烟可能是原因） 3、共变法（method of concomitant variation）：当 某因素的频率或强度发生变化某病发病率也随之变化 时，该因素可能是该病病因（吸烟量增加，肺癌发病 OR值增加）
第三节 研究的偏倚
一、选择偏倚
• 定义：选入研究样本的研究对象与未被选 入者之间特征差异造成的系统误差。
描述性研究的选择偏倚：体现在样本对总体的 代表性上 分析性研究的选择偏倚：体现在研究对象进入、 排除、不参与、失访等
二、信息偏倚
定义：在从研究对象收取所需信息时产生的偏倚。其 表现是使研究对象的某种特征被错误分类 （misclassification）。 同样存在描述性研究和分析性研究的中
研究因果关系的实验：在受控的条件下， 研究这有意改变一个或多个处理因素，并 前瞻性地确定其效应 防治试验中的处理（treatment or maneuver)可看作是防治特定效应（结局） 的可能原因
鬼神、上帝、天意 二、病因模型： 金木水火土→人 病原微生物→人
病原物
迷信阶段
朴素唯物主义
生物学病因萌芽
第七节 因果关联的推断标准
一、标准的发展 （一）病因推断标准： 1、Henle-koch原理（1882）：
该微生物在每个病例中均存在； 该微生物必须能够在体外分离和培养； 将培养出的微生物接种于易感宿主时，应可引起此种 特异疾病； 由被接种的动物也能分离出此微生物并加以鉴定
2、美国“吸烟与健康报告”委员会（1964）：5条
第二节 研究的真实性
一、概述 真实性（效度；validity）：研究收集的 数据、分析结果和所得结论与客观实际的 符合程度。用真实性指数（index of validity, IV)或灵敏度等表示。
研究误差：研究结果与客观实际不符合的地方。分为系统 误差（偏异；bias）和随机误差
可靠性（信度；reliability；精密度； precision)：指研究中随机误差的大小程 度
二、由统计学关联到因果关联
（一）统计学关联（association）
偶然关联 提出 假设 验证 假设 关 联 统计学关联 因果关联 直接因果关联 非因果关联 选择偏倚 观察偏倚 混杂等
病因推断
间接因果关联
（二）因果关联（causal association）
黄色瘤(E) 1、继发 关联 高血清胆 胆固醇(C) ? 冠心病(D) 2、直接 关联 歪曲 性乱(F) 静脉吸毒(E) ? HIV感染(D)
二、内部真实性（internal validity)
• 指研究结果与实际研究对象真实情况的符 合程度，指研究本身是否真实 • 真实性高，则系统误差和随机误差小 • 研究结果真实性差，不能应用于其他人群
三、外部真实性(external validity)
• 研究结果与推论对象真实情况的符合程度 • 增加研究对象的同质性，能改善内部真实 性； • 增加研究对象的异质性，能改善外部真实 性； • 应综合考虑研究对象的异质性和同质性
三角模型
环境 生物的 机体 宿主(人) 物质的
轮状模型
社会的
G
社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理行为因素 卫生保健因素
疾病因素模型
医学生物学因素 （致病机制）
疾病
第五节
因果推断的逻辑方法
一、推理方法 （一）假设演绎法（hypothesis-deduction method） 1、证明某因子是某病病因的过程： 横断面研究 纵向研究 描述EPI 临床资料 疾病监测 形成假设 病理资料 分析EPI 病例对照研究 队列研究
4、合理性：吸烟与肺癌，吸烟与支气管上 皮鳞状化有关，与支气管鳞状上皮细胞 癌有关，与腺癌无关，患病率男>女， 狗吸烟动物实验证明，有癌基因；但 Snow提出霍乱由微生物引起，由粪口途 径经水传播，经30年后才发现霍乱弧菌 5、论证强度：实验性研究>队列研究>病 例对照研究>现况研究
6、剂量-反应关系：吸烟量越大，RR值越大； 7、暴露与疾病分布一致性：各国吸烟销售量与肺癌 死亡率正相关。脂肪摄入量与大肠癌；疟疾与按 蚊；钉螺与血吸虫病 8、终止效应：戒烟者肺癌死亡率下降；停用某品牌 阴道月经棉条后中毒性休克症（toxic shook syndrome）发病率下降，消逝。 9、特异性：指唯一的病因和疾病。传染病与病原体 有明显的特异性；从多因多果的观点，此条应取 消。