血小板与内皮细胞屏障功能

内皮细胞位于各级血管最内层，与细胞连接及整合素⁃细胞外基质（extracellular matrix，ECM）复合体共同构成一层内皮细胞屏障。

内皮细胞屏障为半透膜，可有效隔离血液和组织液，并通过主动运输、被动扩散维持二者之间物质交换，其连续性和完整性是维持体液稳态的关键。

近年来越来越多的研究表明血小板对内皮细胞屏障通透性具有调控作用[1⁃4]。

该作用对疾病的发生、发展、转归和预后具有重要影响。

本文就血小板对内皮细胞屏障通透性的调控及其与疾病的关系做一综述。

1内皮细胞屏障结构和功能
机体循环系统包括大血管系统和微血管系统，其中微血管系统下辖小动脉、毛细血管和毛细血管后微静脉。

毛细血管和毛细血管后微静脉属于交换血管，其内表面由内皮细胞紧密相连构成细胞屏障。

内皮细胞屏障的半透膜特性可调控血浆、营养物质和细胞有序进入周围组织，并带走代谢废物，在维持体液和新陈代谢稳态中起至关重要的作用[5]。

内皮细胞通过细胞间的连接或毛孔融合在一起，这些连接的结构和功能完整性是决定渗透率的主要因素。

血液、溶质、甚至循环细胞可通过两条途径穿过内皮细胞：①胞吞作用：由细胞体穿过；②细胞旁途径：由细胞旁间隙直接穿过。

生理情况下，内皮细胞间连接（interendothelial junction，IEJ）紧闭，对于直径超过3nm的大分子物质，内皮细胞屏障禁止其通过自由扩散形式进入组织间隙。

通过对血液中大分子物质的选择性通透，内皮屏障建立跨膜蛋白梯度，维持血管和组织间体液平衡。

在病理条件下，大部分血液和蛋白质泄漏由细胞旁途径发生：当炎症介质如凝血酶、缓激肽、组胺、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等
物质干扰IEJ和整合素⁃ECM复合体时，细胞连接即开放[5]。

此时，血液中各种成分尤其是大分子蛋白可自由通过细胞旁途径进入组织间隙形成损伤。

内皮细胞连接主要包括两种结构：粘附连接（adherens junction，AJ）和紧密连接（tight junction，TJ）[6]。

AJ是最普遍的内皮细胞连接，限制白蛋白和其他大蛋白质自由通过，是内皮细胞屏障的决定因素[7]。

血管内皮钙粘蛋白（vascular endothelial cadherin，VE⁃cadherin）被认为是其最重要的分子基础，同时也调节了AJ的功能[7]。

与AJ相比，TJ在外围微血管系统中不常见。

TJ主要表现在一些特殊组织的微血管内皮细胞，如血脑屏障、血视网膜屏障，可阻止小分子甚至离子的流动[8]。

内皮细胞紧密连接由闭合蛋白（occludin）、紧密连接蛋白（claudins）和黏附分子A（junctional adhesion molecule A，JAM⁃A）等紧密连接蛋白组成，通过闭合小带蛋白1（zona occludens proteins⁃1，ZO⁃1）、ZO⁃2和α⁃连环蛋白连接到肌动蛋白细胞骨架，调控内皮细胞屏障稳定性[7]。

2血小板与内皮细胞屏障关系
血小板是来自巨核细胞的无核碎片，在凝血系统中具有重要作用。

越来越多的证据表明，血小板在不同病理生理过程中同样具有重要作用，如动脉粥样硬化、炎症、伤口修复、血管生成、血淋巴管分离和癌症转移等，其机制涉及内皮细胞损伤、凝血系统激活和炎症反应，形成凝血⁃炎症“交叉对话”[9]。

此时，血小板由“静息”状态转变为“活化”状态，以完成其粘附并释放胞内因子[10]。

例如，脓毒症往往伴随凝血功能障碍，其血小板功能变化可促进炎症反应、增加患者ICU滞留天数、降低其28d生存率[11⁃13]。

因此，深入了解血小板在不同疾病中的作用对于临床工作具有广泛而深远的意义。

血小板体积小（直径2~4μm，厚度0.5μm，体积6~10fl）而数量巨大（10万~30万个/μL），其内含有三种颗粒：α颗粒、致密颗粒和溶酶体粒颗
·综述·
血小板与内皮细胞屏障功能李爽程波王强李岩松
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674⁃6880.2019.01.012
基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81801899）
作者单位：710061西安，西安交通大学第一附属医院麻醉手术部
通信作者：李岩松，Email：liyansong.inter@
粒。

其中α颗粒数量最多（50~60个/血小板），体积最大（200~400nm），储存超过284种蛋白，包括VEGF、转化生长因子β（transforming growth factor⁃beta，TGF⁃β）、血小板因子4、P⁃选择素等；致密颗粒
略小（150nm），数量较少（3~8个/血小板），内含5⁃羟色胺、谷氨酸和组胺等；溶酶体颗粒稀少，含有糖水解酶和降解酶。

各种病理生理因素刺激血小板可诱导上述颗粒释放其内容物进入细胞外环境，或表达于血小板膜表面。

此外，活化血小板还可释放血小板微粒（platelet microparticle，PMP）。

PMP是循环系统中微粒体的主要来源，其携带的黏附分子、细胞因子以及小分子RNA（micro RNA，miRNA）可作用于内皮细胞，进而调控内皮细胞通透性。

由此，血小板既可通过表面黏附分子直接与内皮细胞或ECM相互作用，又可通过释放胞内蛋白或微粒间接调控内皮细胞屏障通透性[10]。

2.1血小板对内皮细胞的保护作用
在动物模型和临床患者中，血小板减少症会增加微血管静息状态下血管通透性，输注血小板可逆转这种反应。

相应的，富血小板血浆比乏血小板血浆具有更强的内皮细胞功能保护作用，这一点在狗的甲状腺、大鼠的心脏和兔子的肺脏模型中均被证实[5]。

在炎症反应期间，致炎因素可诱发血小板减少症个体弥散性出血，提示在病理状态下，血小板在维持内皮细胞完整性上依然发挥重要作用。

活体显微镜观察消耗血小板的模型小鼠发现，皮肤炎症诱导的小鼠局部出血位于毛细血管后微静脉，提示血小板对毛细血管内皮细胞屏障的保护作用尤为重要[14]。

血小板对于内皮屏障的保护潜力极大，当血小板低于正常数量5%时，炎症可诱发出血，但当血小板数量输注至10%以上后，其出血倾向消失[4]。

当然，由于人与小鼠血小板数量及其与其他血细胞比例不同，对于不同的器官及炎症反应水平，血小板维持内屏障通透性的最低需要量不可一概而论。

鉴于血小板在凝血过程中的关键作用，长久以来其对内皮细胞屏障完整性的保护作用理所当然地被认为与血栓形成相关。

然而，将人类Ⅲ型血友病、巨血小板综合征、血小板无力症相关基因导入小鼠体内后，发现虽然突变小鼠血小板功能障碍无法形成血栓，但其在炎症过程中并不表现预期的出血反应[4，14]。

事实上，敲除血友病因子（von Willebrand factor，vW）因子、糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅰb或β3等血栓形成的关键分子也不会增加免疫复合物诱导的急性皮肤炎症出血，提示血小板维持内皮屏障稳
定性不依赖血栓形成[14⁃15]。

进一步研究证实，凝血酶、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）及血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）等可通过G蛋白偶联受体（G protein⁃coupled receptor，GPCR）激活血小板，
促进其表达GPⅠb⁃Ⅴ⁃Ⅸ、αⅡbβⅢ和P⁃选择素等形
成血栓，但阻断或敲除GPⅠb⁃Ⅴ⁃Ⅸ、αⅡbβⅢ和P⁃
选择素同样不影响血小板对内皮细胞的保护作用，
提示血小板维持内皮细胞通透性作用并不依赖血栓
形成所需的GPCR通路[14]。

相反，敲除或抑制血小板表面免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine⁃based activation motif，ITAM）通路相关受体GPⅥ、C型凝集素受体2（C⁃type lectin⁃2，CLEC⁃2）及其下游76kDa含SH2域白细胞蛋白（SH2 domain⁃containing leukocyte protein of76kDa，SLP⁃76）可明显增加炎症小鼠皮肤出血，提示血小板GPⅥ及CLEC⁃2相关的ITAM通路及其下游衔接蛋白SLP⁃76对维持血管内皮细胞通透性具有重要作用[14]。

该作用依赖血小板粘附、信号转导和分泌[16]。

此外，敲除α颗粒蛋白髓样细胞触发受体样转录因子1（triggering receptor expressed on myeloid cells⁃like transcript⁃1，TLT⁃1）可增加施瓦茨曼反应引起的出血，提示TLT⁃1发挥自分泌调控作用，降低内皮屏障通透性和炎症反应，但其如何调控IEJ尚待进一步研究[17]。

除与血管内皮细胞直接作用，血小板还可通过
释放血管生成素1（angiogenin⁃1，Ang⁃1）、1⁃磷酸鞘
氨醇（sphingosine1⁃phosphate，S1P）、血清素、肾上
腺素、腺苷、腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和溶血磷脂酸等维持内皮细胞通透性[18]。

Ang⁃1与内皮细胞表面内皮细胞TEK酪氨酸激酶2（tyrosine kinase2with immunoglobulin⁃like and epidermal growth factor homology domains，Tie⁃2）结合可激活酪氨酸酶，招募胞内信号分子磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol⁃4，5⁃bisphosphate3⁃kinase，PI3k）的p85亚基，后者可进一步激活蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）。

Akt可下调内皮细胞Ang⁃2表达，减少Ang⁃2对内皮屏障的损伤作用及其与Ang⁃1的竞争作用。

同时，Ang⁃1/ Tie⁃2还可通过激活细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase1/2，ERK1/ 2）和鞘氨醇激酶，增加内皮细胞S1P自分泌。

血小板也可合成并释放大量S1P，但生理情况下，血小板并不是循环S1P的主要来源[19]。

炎症时血小板释放的S1P可与内皮细胞表面S1P受体结合，通过激活
Rac1、增加细胞骨架张力和肌动蛋白轻链磷酸化，促进内皮屏障稳定性。

缺乏血浆S1P的突变小鼠，其VE⁃钙粘蛋白和血小板内皮细胞黏附分子1（platelet⁃endothelial cell adhesion molecule⁃1，PECAM⁃1）表达降低，且降低程度与S1P缺乏程度相关[19]。

此外，血小板可通过降低炎症反应、抑制巨噬细胞相关炎症反应，保护内皮屏障完整性。

血小板颗粒中的丝氨酸蛋白酶抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂和活性氧清除剂等可在血小板活化时释放，对抗中性粒细胞引起的炎症反应，维持血管内皮屏障稳定性[4]。

输注血小板可通过环氧合酶1/前列腺素E2/前列腺素E2受体4（cyclooxygenase⁃1/ prostaglandin E2/prostaglandin E2receptor4，COX⁃1/PGE2/EP4）通路减少脓毒症小鼠巨噬细胞肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor⁃alpha，TNF⁃α）和白细胞介素6（interleukin⁃6，IL⁃6）释放，从而降低血浆TNF⁃α和IL⁃6浓度，保护内皮细胞屏障[20]。

综上，血小板维持内皮细胞屏障完整性的方式可能包括三个方面：①血小板通过与内皮细胞直接作用，稳定内皮细胞连接；②血小板释放化学物质作用于内皮细胞表面受体，维持内屏障稳定；③血小板降低炎症反应水平，减少内皮细胞损伤。

但其具体机制，仍有待进一步阐明。

2.2血小板对内皮细胞的损伤作用
除上述血小板内皮细胞的保护作用外，血小板还可表现出对内皮屏障的损伤作用。

在滑膜微血管渗透性增强诱发的关节炎中，增加的血管渗漏促进抗体进入关节腔，加重关节炎症[3]。

消耗血小板可减少渗漏，提示在这一模型中，血小板具有促进内皮屏障通透性的作用。

虽然在皮肤炎症中，血小板ITAM 信号相关的GPⅥ受体具有重要的内皮屏障保护作用，但在该关节炎模型中血小板却表现为增加内皮屏障通透性作用，且缺乏GPⅥ的小鼠也展现出这一保护效应，提示在不同模型中血小板GPⅥ作用可能不尽相同。

进一步研究表明：在炎症部位暴露血小板与胶原蛋白和层粘连蛋白接触会生成富含IL⁃1的PMP，PMP可扩散到滑液中，加重炎症[3]。

另一方面，激活的血小板可能会在炎症部位削弱内皮屏障，这一过程依赖于从它们的致密颗粒中释放出的血清素和组胺等物质[21⁃22]。

除上述炎症因子释放作用外，血小板可通过P⁃选择素糖蛋白配体1（P⁃selectin glycoprotein ligand 1，PSGL⁃1）、GPⅠb⁃巨噬细胞1抗原（macrophage⁃1antigen，Mac1）、CD40L⁃CD40等配体与中性粒细胞相互作用，调控炎症反应，从而间接影响内皮屏障通透性[2]。

在患有镰状细胞病的小鼠中，血小板⁃中性粒细胞复合体（platelet⁃neutrophil aggregate，PNA）的形成可增加肺血管通透性[23]。

阻断血小板表面P⁃选择素可干扰PNA形成，降低肺血管通透性反应[23]。

虽然PNA形成如何导致屏障功能改变尚待研究，但炎症时中性粒细胞与血小板形成复合体后其超氧化物释放量可增加一倍。

PNA还可促进血小板激活因子（platelet⁃activating factor，PAF）释放，后者可与内皮细胞受体结合，通过Rac1重排VE⁃钙粘蛋白、ZO⁃1和肌动蛋白，破坏内皮间连接，从而增加血管通透性[24]。

进一步研究表明，当炎症反应发生时，中性粒细胞粘附于损伤的内皮细胞表面，并极化形成凸向血管腔的PSGL⁃1，活化的血小板通过表面P⁃选择素启动中性粒细胞移行，并最终穿膜形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）发挥促炎作用，增加内皮屏障通透性[25]。

综上，血小板不仅同时含有促炎、抑炎因子，还可在不同的疾病中表现出截然相反的内皮细胞屏障调控作用。

这提示血小板是调控内皮细胞屏障通透性平衡的关键环节。

然而，血小板调控内皮屏障通透性平衡的方式及其关键启动因子仍有待后续研究。

3血小板调控内皮屏障与疾病
鉴于血小板对内皮细胞屏障通透性的调控作用，其在疾病中扮演的角色不言而喻。

内皮细胞屏障通透性增加诱发的血浆成分大量渗出，可引起组织缺血缺氧，导致功能障碍。

脑和肺是最容易受到内皮屏障功能障碍影响的器官。

肠道尽管也有类似现象，但其渗出反应并不立即危及生命[26]。

因此，本研究以血脑屏障和血气屏障为例，阐述血小板调控内皮细胞屏障在疾病中的关键作用。

血脑屏障功能破坏对脑缺血后神经功能损伤及脑水肿形成具有重要作用，可导致免疫细胞和炎症因子大量渗入脑组织，加重原发病引起的炎症反应[27]。

该病理生理过程常在缺血性脑卒中后出现，血脑屏障破坏、炎症、微血栓形成及脑梗塞出血性转化是其重要步骤[28]。

研究表明，改善血脑屏障功能可促进中风患者预后[29]。

更为重要的是，脑缺血再灌注损伤期间血栓形成和炎症之间存在明确的相互作用，称为“血栓⁃炎症”，被认为可能是中风治疗的有效治疗靶点[30]。

进一步研究表明，敲除血小板酪蛋白激酶2β（casein kinase2beta，CK2β）可抑制三磷酸肌醇
诱发的胞内Ca2+释放，降低血小板活化水平，减少短暂性大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）模型小鼠梗死面积，改善脑功能和握力，增加7d生存率，提示血小板在该类疾
病的发生发展中具有重要作用[30]。

此外，在右侧MCAO模型中，阻断血小板膜糖蛋白受体GPⅠb不仅可降低内皮屏障功能损伤，减少微血栓形成，还可减少出血性转化的发生率，提示血小板GPⅠb可能参与调控内皮细胞屏障通透性[31]。

血气屏障是肺换气的基础，肺泡毛细血管内皮
细胞通透性增高可引起血浆渗出进入肺泡，诱发肺
水肿及透明膜形成，导致气体交换功能受损，最终形
成急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘
迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）而致呼吸衰竭。

ARDS时，机体释放大量前炎性物质（如凝血酶等）激活血小板，肺损伤部位血小板的积聚和活化可导致弥漫性肺泡损伤，引起肺血管内皮通透性增高[32]。

ARDS患者尸检发现，在肺毛细血管血管床中可见数量较多的血小板沉积[33]。

此外，肺损伤的严重程度与肺泡灌洗液中血小板衍生的α颗粒介质密切相关[34]。

这些结果突出了血小板在ARDS形成中的重要作用[35]。

抑制血小板激活药物，如氯吡格雷、噻氯匹啶（阻断血小板二磷酸腺苷受体）和阿司匹林（抑制COX酶而抑制TXA2形成），均能够减少脓毒血症或ARDS患者的带机时间和死亡风险[36⁃38]。

这些证据提示活化血小板可能促进肺毛细血管渗漏而导致ARDS。

值得注意的是，血小板过少可增加脂多糖诱导的肺部炎症小鼠的出血倾向，提示血小板对内皮屏障通透性调控本身具有双向作用，其主要的调控点仍有待进一步研究[32]。

综上所述，血小板作为凝血过程的主要参与者，
在炎症方面的作用尤其是对内皮细胞屏障的调控越
来越受到关注。

血小板内不同颗粒含有大量促炎或
抑炎分子，使其天然具有对内皮屏障双向调控的物
质基础。

临床上虽已有证据表明抗血小板药物可维
持内皮细胞屏障完整性，但其具体靶点并不明确。

更为重要的是，如何选择性启动血小板保护或损伤
内皮屏障的效应仍不明确，亟待进一步研究。

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（收稿时间：2019⁃01⁃05）
（本文编辑：杨皎皎）
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